Comprendre la base génétique du vieillissement sain et des maladies métaboliques
Dans la région européenne de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) le diabète touche environ 60 millions de personnes, ce qui entraîne des dépenses de santé associées équivalant à des milliards d'euros. La prédominance des troubles métaboliques augmente rapidement parmi tous les groupes d'âges, pesant notamment sur les économies de la santé européennes et affectant la qualité de vie et l'espérance de vie des citoyens européens. Environ 4 000 polymorphismes de nucléotides simples ont été associés avec plus de 200 traits/maladies. Néanmoins, le rôle fonctionnel et l'impact clinique des variantes génétiques et les voies associées doivent désormais être déterminés. Sous l'égide du projet HUMAN (Health and the understanding of metabolism, aging and nutrition), les chercheurs aborderont les lacunes en termes de connaissances et développeront de nouveaux outils thérapeutiques et de recherche. L'équipe HUMAN vise à mener un phénotypage métabolique multi-central à grande échelle des modèles animaux et cellulaires humanisés. Elle a accès à des collections des cellules humaines cryopréservées provenant de cohortes tels que les semi-supercentenaires de Bologne et de l'étude sur la longévité Leiden. Basés sur le profil du génotype, du phénotype métabolique et du phénotype de longévité sain, les fibroblastes des donneurs ont été sélectionnés. Ces cellules seront induites dans les cellules souches pluripotentes pour une différenciation plus approfondie aux hépatocytes ou cellules bêta pancréatiques pour l'humanisation des souris. Les chercheurs ont effectué d'importants progrès vers la génération de modèles murins avec un foie humanisé ou des cellules bêta pancréatiques lors de la première période du projet. Après l'approbation éthique et après avoir complété les accords de transfert matériel et généré de nouvelles procédures opérationnelles standard, des lignées cellulaires des fibroblastes nécessaires pour la production de cellules souches pluripotentes induites ont été envoyées aux laboratoires partenaires pour démarrer l'induction. Les scientifiques ont également procédé au génotypage des échantillons de cellules de foie pour identifier les donneurs présentant le risque le plus élevé ou des allèles protecteurs. De plus, ils ont déterminé que les souris FRGN avec un foie humanisé sont un meilleur modèle pour étudier le métabolisme humain par rapport aux souris FRG. En termes d'approches pharmaceutiques innovantes, HUMAN s'est concentré sur des cibles de gènes thérapeutiques tels que l'hormone thyroïdienne (HT) et les récepteurs de foie X (LXR). Ces récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription impliqués dans la lipogenèse, un processus clé dans le métabolisme des graisses. L'agoniste LXR GW3965 synthétique a été mis à l'essai dans les souris à foie humanisée. L'analyse de leurs profils de lipoprotéine, l'ARN messager et les taux de glycémie ont révélé des changements au niveau de la voie du métabolisme des lipides ainsi que des taux de glycémie. Les chercheurs d'HUMAN travailleront à la mise à l'essai de l'impact des différents régimes nutritionnels et des médicaments sur les organes et la régulation hormonale dans les modèles murins humanisés en développement. Outre fournir des cibles thérapeutiques innovantes, cela devrait stimuler les industries et les sociétés européennes ayant trait à la santé tout en améliorant la santé humaine et la qualité de vie.
Mots‑clés
Maladies métaboliques, vieillissement, santé, diabète, variantes génétiques, métabolisme, nutrition
