Die genetischen Grundlagen des gesunden Alterns und von Stoffwechselerkrankungen verstehen
Innerhalb der Europaregion der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind rund 60 Millionen Menschen von Diabetes betroffen. Dies führt zu damit einhergehenden Gesundheitskosten, die sich auf Milliarden von Euro anhäufen. Die Prävalenz von Stoffwechselerkrankungen ist unter allen Altersgruppen stark ansteigend und belastet zunehmend die europäische Wirtschaft im Gesundheitsbereich, was sich auf die Lebensqualität und Lebenserwartung der Unionsbürger auswirkt. Etwa 4.000 Einzelnukleotidpolymorphismen wurden mit mehr als 200 Merkmalen/Erkrankungen in Verbindung gebracht. Allerdings ist über die funktionelle Bedeutung der genetischen Varianten und die zugehörigen Signalwege immer noch zu wenig bekannt. Unter der Ägide des Projekts HUMAN (Health and the understanding of metabolism, aging and nutrition) werden sich Forscher der Wissenslücken annehmen und neue Behandlungs- und Forschungsinstrumente entwickeln. Das Forscherteam von HUMAN plant eine groß angelegte multizentrische metabolische Phänotypisierung humanisierter Tier- und Zellmodelle Ihnen wird hierfür der Zugang zu Sammlungen kryokonservierter menschlicher Zellen aus Kohortenstudien wie etwa der Bologna-Semi-Supercentenarians-Studie und der Leiden-Longevity-Studie ermöglicht. Basierend auf dem Genotypprofil, dem metabolischem Phänotyp und des Phänotyps für gesunde Langlebigkeit wurden neun geeignete Fibroblasten von Spendern ermittelt. Diese Zellen werden in pluripotente Stammzellen induziert, um eine weitere Differenzierung in Hepatozyten oder pankreatische β-Zellen für die Humanisierung aus Mäusen zu erreichen. In der ersten Projektphase konnten hinsichtlich der Entwicklung von Mäusemodellen mit humanisierten Leber- oder pankreatischen β-Zellen bereits wesentliche Fortschritte erzielt werden. Nach Erteilung der ethischen Zulassung, nach Abschluss der Vereinbarungen zum Materialtransfer und nach der Gestaltung neuer Standardvorgehensweisen wurden die für die Produktion induzierter pluripotenter Stammzellen benötigten Fibroblastenzelllinien an die Partnerlabore ausgeliefert und es wurde mit der Induktion begonnen. Weiterhin wurden einige Leberzellenproben genotypisiert, um Zellen mit der höchsten Anzahl an Risiko- und protektiven Allelen zu identifizieren. Es wurde ferner ermittelt, dass sich FRGN-Mäuse mit einer humanisierten Leber besser als Modell für die Untersuchung des menschlichen Stoffwechsels eignen, als FRG-Mäuse mit einer humanisierten Leber. Auf der Suche nach neuen pharmazeutischen Ansätzen war HUMAN auf therapierbare genetische Strukturen wie die TH (Thyroid Hormone)- und LXR (Liver X)-Rezeptoren fokussiert. Diese Kernrezeptoren sind Transkriptionsfaktoren, die an einem Schlüsselprozess des Fettstoffwechsels beteiligt sind - der Lipogenese. Der synthetische LXR-Agonist GW3965 wurde an Leber-humanisierten Mäusen getestet. Analysen von Lipoproteinprofilen, Boten-RNA und Blutzuckerwerten ergaben Veränderungen beim Signalweg für Lipidstoffwechsel und bei Blutzuckerwerten. Die HUMAN-Forscher werden sich hinsichtlich der Auswirkungen verschiedener Ernährungsweisen und Pharmazeutika auf Organe und den Hormonhaushalt bei humanisierten Mäusemodellen Tests widmen, welche sich derzeit in der Entwicklung befinden. Abgesehen davon, dass sich neue therapeutische Ziele bieten, werden ebenfalls die europäischen Industrien im Gesundheitsbereich gefördert und gleichzeitig die menschliche Gesundheit und Lebensqualität verbessert.
Schlüsselbegriffe
Stoffwechselkrankheiten, Alter, Gesundheit, Diabetes, Genvarianten, Stoffwechsel, Ernährung
