Zrozumienie podstaw genetycznych procesu zdrowego starzenia się i chorób metabolicznych
W europejskim obszarze Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) cukrzyca dotyka około 60 mln ludzi. Powiązane z tym wydatki na opiekę zdrowotną opiewają na miliardy dolarów. Częstość występowania zaburzeń metabolicznych szybko rośnie we wszystkich grupach wiekowych, co dodatkowo obciąża budżety na opiekę medyczną w krajach europejskich oraz wpływa na jakość i długość życia obywateli Europy. Około 4000 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu zostało powiązanych z ponad 200 cechami/chorobami. Jednak znaczenie funkcjonalne i wpływ kliniczny wariantów genetycznych i powiązanych ścieżek pozostaje nadal niewiadomą. Pod egidą projektu HUMAN (Health and the understanding of metabolism, aging and nutrition) badacze zajmą się uzupełnianiem luk w wiedzy i opracują nowe narzędzia terapeutyczne i badawcze. Zespół HUMAN zamierza przeprowadzić wielkoskalowe, wieloośrodkowe fenotypowanie humanizowanych modeli zwierzęcych i komórkowych. Naukowcy mają dostęp do zbiorów komórek ludzkich poddanych krioprezerwacji, pobranych od kohort osób, takich jak stukilkulatkowie z Bolonii i uczestnicy badania długowieczności na Uniwersytecie w Leiden. Na podstawie profilu genotypu, fenotypu metabolicznego i fenotypu długowieczności wybrano fibroblasty pochodzące od dawców. Komórki te będą indukowane do pluripotencjalnych komórek macierzystych w celu dalszego różnicowania na hepatocyty lub trzustkowe komórki β na potrzeby humanizacji myszy. W pierwszym okresie realizacji projektu naukowcy poczynili znaczące postępy w kierunku generowania modeli myszy z humanizowaną wątrobą lub komórkami β trzustki. Po uzyskaniu zgody komisji bioetycznej, sfinalizowaniu umów transferu materiałów oraz utworzeniu nowych standardów procedur działania linie komórkowe fibroblastów wymagane do produkcji indukowanych, pluripotencjalnych komórek macierzystych zostały wysłane do laboratoriów partnerskich, a następnie rozpoczęto indukcję. Naukowcy przeprowadzili też genotypowanie kilku próbek komórki wątroby w celu identyfikacji dawców o najwyższej liczbie alleli ryzyka lub alleli ochronnych. Ponadto naukowcy ustalili, że myszy FRGN ze zhumanizowaną wątrobą stanowią lepszy model do badań ludzkiego metabolizmu niż myszy FRG ze zhumanizowaną wątrobą. W zakresie nowatorskich metod farmaceutycznych projekt HUMAN skupiał się na genowych miejscach docelowych działania leków, takich jak receptory hormonu tarczycy i wątroby X (LXR). Te receptory jądrowe są czynnikami transkrypcyjnymi uczestniczącymi w lipogenezie, stanowiącej jeden z kluczowych procesów w metabolizmie tłuszczy. Syntetycznego agonistę LXR GW3965 przetestowano u myszy z humanizowaną wątrobą. Analiza ich profili lipoproteinowych, informacyjnego RNA i poziomów glukozy we krwi ujawniła zmiany w ścieżce metabolizmu lipidów oraz poziomach glukozy we krwi. Zespół projektu HUMAN będzie zajmować się testowaniem wpływu różnych systemów żywieniowych i środków farmaceutycznych na narządy i regulację hormonalną w zhumanizowanym modelu mysim. Oprócz zapewnienia nowych celów terapeutycznych powinno to pobudzić europejskie sektory i przedsiębiorstwa związane z opieką zdrowotną przy jednoczesnej poprawie ludzkiego zdrowia i jakości życia.
Słowa kluczowe
Choroby metaboliczne, starzenie, zdrowie, cukrzyca, warianty genetyczne, metabolizm, odżywianie
