Comprendere la base genetica dell’invecchiamento sano e delle malattie metaboliche
Nella regione europea dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) il diabete colpisce 60 milioni di persone, il cui onere in spesa sanitaria ammonta a miliardi di euro. La prevalenza di disturbi metabolomici sta crescendo rapidamente in tutte le fasce d’età, mettendo a dura prova l’assistenza sanitaria in Europa e la qualità e aspettativa di vita dei suoi cittadini. Circa 4 000 polimorfismi a singolo nucleotide sono stati associati con oltre 200 tratti/malattie. Tuttavia, occorre ancora determinarne il ruolo funzionale e l’impatto clinico delle varianti genetiche e le vie associate. Sotto l’egida del progetto HUMAN (Health and the understanding of metabolism, aging and nutrition), i ricercatori affronteranno le lacune conoscitive e svilupperanno nuovi strumenti terapeutici e di ricerca. Il team di HUMAN si propone di svolgere una fenotipizzazione metabolica multicentrica su larga scala di modelli animali umanizzati e cellulari. Può accedere a raccolte di cellule umane crioconservate, ricavate da coorti costituite ad esempio dai semi-supercentenari di Bologna e dallo studio di longevità di Leida. Sono stati selezionati fibroblasti di donatori, basandosi sul profilo genotipico, il fenotipo metabolico e il fenotipo di longevità in buona salute. Queste cellule saranno indotte in cellule staminali pluripotenti per un’ulteriore differenziazione in epatociti o cellule β pancreatiche per l’umanizzazione dei topi. Nel primo periodo del progetto, i ricercatori hanno compiuto notevoli progressi nella generazione dei modelli murini con fegato umanizzato o cellule β pancreatiche. Dopo aver ottenuto l’approvazione etica, nonché aver completato gli accordi di trasferimento del materiale e aver creato nuove procedure operative standard, le linee cellulari fibroblastiche necessarie per la produzione indotta di cellule staminali pluripotenti sono state inviate ai laboratori partner per avviare l’induzione. Gli scienziati hanno anche genotipizzato vari campioni cellulari epatici, per identificare i donatori con il maggior numero di alleli di rischio o protettivi. Inoltre, hanno determinato che i topi FRGN con fegato umanizzato sono un modello migliore per studiare il metabolismo umano, rispetto ai topi FRG con fegato umanizzato. In termini di nuovi approcci farmaceutici, HUMAN si è occupato di geni bersaglio farmacologico, come recettori di ormoni tiroidei (TH) o recettori X epatici (LXR). Tali recettori nucleari sono fattori di trascrizione implicati nella lipogenesi, un processo fondamentali nel metabolismo dei lipidi. L’agonista LXR sintetico GW3965 è stato testato nei topi con fegato umanizzato. L’analisi dei loro profili lipoproteici, l’RNA messaggero e i livelli ematici di glucosio hanno rivelato modifiche nella via del metabolismo lipidico e nei livelli ematici di glucosio. I ricercatori di HUMAN svolgeranno test relativi agli effetti di diversi regimi nutrizionali e di prodotti farmaceutici sugli organi e sulla regolazione ormonale, utilizzando i modelli murini umanizzati in fase di sviluppo. Oltre a fornire nuovi bersagli terapeutici, tale esito dovrebbe dare impulso a industrie e imprese europee in campo sanitario, migliorando al contempo la salute umana e la qualità della vita.
Parole chiave
Malattie metaboliche, invecchiamento, salute, diabete, varianti genetiche, metabolismo, nutrizione
