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Regulation of coupling between transcription and splicing during cell cycle progression and UV irradiation

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El splicing alternativo y la ARN polimerasa II

La desregulación del splicing alternativo (AS) está relacionada con enfermedades humanas hereditarias y posiblemente con el cáncer. El trabajo de un proyecto financiado por la Unión Europea se centra en comprender el vínculo entre la regulación del AS y la ARN polimerasa II (Pol II).

Salud

El AS es un proceso regulado de gran importancia para la expresión génica. Gracias a la síntesis de proteínas con diferente composición y función a partir de un mismo gen, el AS favorece la aparición de una vasta diversidad proteómica en humanos. Este también está implicado en diferentes procesos como las etapas del desarrollo y la aparición de enfermedades. El proyecto AS-ARK-JV-GD (Regulation of coupling between transcription and splicing during cell cycle progression and UV irradiation) estudió la interacción entre el AS y la Pol II. En primer lugar, los socios estudiaron cómo la hiperfosforilación de la Pol II conduce a una disminución de la tasa de elongación de esta enzima. Los investigadores compararon los perfiles de la Pol II de diferentes orgánulos celulares en presencia o ausencia de irradiación ultravioleta (UV) y del fármaco anticancerígeno camptotecina. Estos identificaron una proteína de unión específica a la Pol II que es liberada tras el daño en el ADN. Este factor proteico puede estar relacionado con la reducción global de la tasa de elongación de la ARN polimerasa. Los resultados obtenidos mejoran la compresión de cómo la tasa de elongación de la Pol II y la regulación del AS están afectados por el daño en el ADN. Por medio del estudio de la regulación co-transcripcional del splicing alternativo, los investigadores descubrieron que una reducción de la elongación transcripcional puede favorecer el salto u omisión de exones, un factor de gran importancia para el tratamiento del cáncer. Este importante descubrimiento fue publicado en una revista científica de prestigio internacional. Otro objetivo del proyecto era comprender cómo los cambios en el AS afectan a la estructura de cromatina. Los investigadores descubrieron que el factor principal de splicing U2AF65 es capaz de interaccionar con diferentes marcas epigenéticas en histonas, o histonas modificadas covalentemente, que son los principales componentes proteicos de la cromatina. Esto proporcionó información sobre los mecanismos de regulación del splicing por parte de la estructura de cromatina. El AS es un proceso importante de la biología humana, ya que afecta a la expresión de más de la mitad de todos los genes presentes en los seres humanos. Los resultados del proyecto mejoran considerablemente la comprensión de este complejo proceso.

Palabras clave

Splicing alternativo, ARN polimerasa II, hiperfosforilación, daño en el ADN, cromatina

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