El gen BRCA2: ¿dos caras de la misma moneda? Cuando se trata de la investigación contra el cáncer, hay un consenso a favor de las terapias dirigidas. Para lograr este objetivo, primero es necesario comprender mejor el mecanismo responsable de la función de los oncogenes y los supresores tumorales. Salud © Thinkstock Nuevos indicios señalan que, en aproximadamente el 10 % de los casos, existe una predisposición genética a padecer cáncer de mama y de ovario. La mitad de estos casos se desencadenan principalmente a través de mutaciones en el gen BRCA2, un supresor tumoral que es necesario para la recombinación homóloga durante el proceso de reparación de las rupturas de la doble hélice de ADN. Además, BRCA2 participa en el control del ciclo celular o recombinación meiótica. Cualquier alteración en el gen BRCA2 puede conducir a una replicación celular descontrolada, inestabilidad genómica y, en último lugar, a la carcinogénesis. Muchas mutaciones sin sentido en BRCA2 identificadas en familias con alto riesgo a padecer cáncer de mama no tienen un significado clínico definido. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea DISSECTING BRCA2 (Dissecting the role of BRCA2 in the DNA damage response and exploiting its parts for anticancer therapy) se propusieron estudiar los mecanismos que conducen a la aparición de tumores en un contexto donde el gen BRCA2 está mutado. Para desvelar las funciones de BRCA2, los investigadores tuvieron que hacer frente a los obstáculos relacionados con la alta variabilidad en las secuencias de la proteína BRCA2 y a la poca información disponible sobre su estructura. Estos observaron que bajo condiciones de daño en el ADN, la región N terminal de BRCA2 interactuaba con varias proteínas implicadas en la reparación del ADN, la remodelación de la cromatina, la regulación del ciclo celular y las proteínas de unión a ARN. Además, se descubrió que BRCA2 interaccionaba directamente con DMC1, el homólogo de la proteína de recombinación RAD51 en la meiosis, desvelando así un nuevo papel en la regulación de la recombinación meiótica y mitótica. Desde un punto de vista terapéutico, inhibidores de estos coligandos de BCA2 podrían servir como adyuvantes en la terapia anticancerígena. El equipo del proyecto también estudió la repercusión de varias mutaciones sin sentido que conducen a variantes de BRCA2 no clasificadas. Mediante un análisis funcional exhaustivo, se evaluó el efecto de estas variantes en la reparación eficaz del ADN y la supervivencia de células que portan estas mutaciones sin sentido. En conjunto, una mejor comprensión de las funciones de BRCA2 ayudaría a definir la firma molecular específica del cáncer de mama hereditario y proporcionar un mejor asesoramiento genético a los pacientes. Es más, las nuevas dianas identificadas de la función de BRCA2 podrían contribuir al desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas personalizadas. Palabras clave BRCA2, cáncer de mama y de ovario hereditario, rupturas de la doble hélice de ADN, recombinación meiótica, variantes de importancia clínica desconocida, DMC1
