BRCA2: dwie strony tej samej monety?
Coraz więcej danych wskazuje, że w niemal 10% przypadków raka sutka i jajników istnieją predyspozycje genetyczne do tych chorób. Połowa z nich wynika z mutacji w genie supresora nowotworzenia, BRCA2, którego działanie jest wymagane do rekombinacji homologicznej podczas naprawy pęknięć obu nici DNA. Ponadto BRCA2 uczestniczy w kontroli cyklu komórkowego i rekombinacji mejotycznej. Każda nieprawidłowość genu BRCA2 może prowadzić do niekontrolowanej replikacji komórek, niestabilności genomu, a w rezultacie do karcynogenezy. W rodzinach o podwyższonym ryzyku raka sutka wykrywa się różne mutacje genu BRCA2 powodujące zmianę aminokwasu, których istotność kliniczna nie jest znana. Naukowcy z finansowanego przez UE projektu DISSECTING BRCA2 (Dissecting the role of BRCA2 in the DNA damage response and exploiting its parts for anticancer therapy) postanowili zbadać mechanizmy nowotworzenia w obecności mutacji genu BRCA2. Aby zbadać funkcje BRCA2, naukowcy musieli przezwyciężyć ograniczenia związane z dużą zmiennością sekwencji białka BRCA2 i niedostateczną wiedzą na temat jego struktury. Odkryli, że w warunkach uszkodzenia DNA region N-końcowy BRCA2 oddziałuje z różnymi białkami uczestniczącymi w naprawie DNA, remodelowaniu chromatyny i regulacji cyklu komórkowego oraz wiążącymi RNA. Ponadto białko BRCA2 oddziałuje bezpośrednio z DMC1, homologiem białka RAD51 uczestniczącego w rekombinacji podczas mejozy, co ujawnia jego nieznaną dotąd rolę w regulacji rekombinacji podczas mitozy i mejozy. Z perspektywy klinicznej inhibicja tego oddziaływania białka BRCA2 mogłaby stanowić pomocniczą terapię przeciwnowotwową. Partnerzy badali też wpływ wielu mutacji zmieniających sens, które skutkują niezaklasyfikowanymi dotąd wariantami BRCA2. Przyjmując wszechstronne podejście czynnościowe badali wpływ tych wariantów na prawidłową naprawę DNA i przeżycie komórki. Łącznie wyniki projektu poszerzają wiedzę o funkcjach BRCA2, co pomoże ustalić swoistą sygnaturę molekularną dziedzicznego raka sutka, aby móc udzielać lepszej jakości porad genetycznych pacjentom. Ponadto nowo zidentyfikowane cele działania BRCA2 przyczynią się do opracowania innowacyjnych, spersonalizowanych interwencji terapeutycznych.
