BRCA2: due lati della stessa medaglia?
Sempre più prove scientifiche indicano che in quasi il 10 % dei casi vi è predisposizione genetica al cancro ovarico e mammario. La metà di questi si verifica tramite mutazioni nell’oncosoppressore BRCA2, necessario per la ricombinazione omologa durante la riparazione delle rotture a doppio filamento del DNA. Inoltre BRCA2 partecipa al controllo del ciclo cellulare o ricombinazione meiotica. Qualsiasi difetto in BRCA2 può causare una replicazione cellulare fuori controllo, instabilità genomica e infine carcinogenesi. Molte mutazioni missenso di BRCA2 identificate in famiglie ad alto rischio di carcinoma mammario non hanno un’importanza clinica definita. Gli scienziati del progetto DISSECTING BRCA2 (Dissecting the role of BRCA2 in the DNA damage response and exploiting its parts for anticancer therapy), finanziato dall’UE, hanno studiato i meccanismi che scatenano la formazione del cancro in una situazione di BRCA2 mutato. Per svelare le funzioni di BRCA2 i ricercatori dovevano superare le difficoltà associate all’alta variabilità della sequenza della proteina BRCA2 e le informazioni limitate sulla sua struttura. Hanno scoperto che in condizioni di danno del DNA la regione N-terminale di BRCA2 interagiva con diverse proteine coinvolte nella riparazione del DNA, nel rimodellamento della cromatina, nella regolazione del ciclo cellulare e nelle proteine leganti l’RNA. Inoltre BRCA2 interagiva direttamente con DMC1, l’omologo della proteina di ricombinazione RAD51 nella meiosi, svelando così un nuovo ruolo nella regolazione della ricombinazione meiotica e mitotica. Da una prospettiva terapeutica gli inibitori di questi partner che interagiscono con BRCA2 potrebbero servire da adiuvanti per la terapia anticancro. I partner hanno studiato anche l’impatto di diverse mutazioni missenso che causano varianti non classificate di BRCA2. Tramite un approccio funzionale completo hanno studiato l’impatto di queste varianti sulla corretta riparazione e la sopravvivenza del DNA. In generale una migliore comprensione delle funzioni di BRCA2 contribuirebbe a definire la specifica firma molecolare del carcinoma mammario ereditario e a offrire una consulenza genetica appropriata ai pazienti. Inoltre i target di nuova identificazione della funzione di BRCA2 potrebbero contribuire allo sviluppo di nuovi interventi terapeutici.
