BRCA2: les deux facettes de la même pièce? En matière de recherche anticancéreuse, les thérapies ciblées font l'objet d'un consensus. Pour y parvenir, nous avons besoin de comprendre le mécanisme responsable de la fonction oncogénique et de suppression de tumeur. Santé © Thinkstock De nouvelles preuves indiquent que dans presque 10 % des cas il y a une prédisposition génétique au cancer des ovaires et du sein. La moitié a lieu notamment via des mutations au niveau du suppresseur de tumeur BRCA2, qui est nécessaire pour la recombinaison homologue lors de la réparation des lésions ADN double brin. Par ailleurs, la BRCA2 participe au contrôle du cycle cellulaire ou à la recombinaison méiotique. Tout défaut de BRCA2 peut conduire à une réplication incontrôlée de la cellule, à une instabilité génomique et, à terme, à la cancérogenèse. Plusieurs mutations faux-sens BRCA2 sens identifiées dans des familles à haut risque de cancer du sein ne présentent aucune signification clinique définie. Les scientifiques du projet DISSECTING BRCA2 (Dissecting the role of BRCA2 in the DNA damage response and exploiting its parts for anticancer therapy), financé par l'UE, se sont penchés sur l'exploration des mécanismes qui déclenchent la formation de cancer dans un contexte de BRCA2 muté. Afin de découvrir les fonctions BRCA2, les chercheurs ont dû dépasser les défis associés à la variabilité haute fréquence de la protéine BRCA2 et les informations limitées sur sa structure. Ils ont découvert que dans des conditions de lésion de l'ADN, la région du N-terminal de BRCA2 interagissait avec diverses protéines impliquées dans la réparation de l'ADN, la remodélisation de chromatine, la régulation du cycle cellulaire et les protéines de liaison de l'ARN. Par ailleurs, BRCA2 a directement interagi avec DMC1, l'homologue de la protéine de recombinaison RAD51 dans la méiose, dévoilant ainsi un nouveau rôle dans la régulation de la recombinaison méiotique et mitotique. D'un point de vue thérapeutique, les inhibiteurs contre ces partenaires en interaction de BRCA2 pourraient servir d'adjuvants pour la thérapie anticancéreuse. Les partenaires ont également exploré l'impact de diverses mutations faux-sens qui conduisent à des variantes BRCA2 non classifiées. À travers une approche fonctionnelle détaillée, ils ont étudié l'impact de ces variantes sur la réparation correcte et la survie de l'ADN. Ensemble, une meilleure compréhension des fonctions BRCA2 aiderait à mieux définir la signature moléculaire spécifique du cancer héréditaire du sein et offrir un conseil génétique approprié aux patients. De plus, les cibles récemment identifiées de la fonction BRCA2 pourraient contribuer au développement de nouvelles interventions thérapeutiques personnalisées. Mots‑clés BRCA2, cancer héréditaire du sein et des ovaires, lésions de l'ADN, recombinaison méiotique, variantes d'une signification clinique inconnue, DMC1
