BRCA2: zwei Seiten ein- und derselben Medaille?

In der Krebsforschung gibt es einen Konsens in Richtung zielgerichteter Therapien. Hierfür müssen wir zunächst den Mechanismus hinter der onkogenen und der Tumorsuppressor-Funktion verstehen.

Gesundheit

Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass in fast 10% der Fälle eine genetische Prädisposition für Ovarial- und Brustkrebs besteht. Die Hälfte davon treten vor allem durch Mutationen am Tumor-Suppressor BRCA2 auf, der für die homologe Rekombination während der Reparatur von Doppelstrang-DNA-Brüchen erforderlich ist. Darüber hinaus ist BRCA2 an der Zellzykluskontrolle, also der meiotischen Rekombination beteiligt. Jeder Fehler bei BRCA2 kann zu unkontrollierter Zellreplikation, genomischer Instabilität und schließlich zu Karzinogenese führen. Viele BRCA2-Missensmutationen in Familien mit hohem Risiko für Brustkrebs haben keine definierte klinische Bedeutung. Die Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts DISSECTING BRCA2 (Dissecting the role of BRCA2 in the DNA damage response and exploiting its parts for anticancer therapy) untersuchten die Mechanismen, die die Entstehung von Krebs in einem Hintergrund mit mutiertem BRCA2 auslösen. Um BRCA2-Funktionen zu enthüllen, mussten die Forscher Herausforderungen im Zusammenhang mit der hohen Sequenzvariabilität von BRCA2-Protein und der nur begrenzten Informationen über ihre Struktur überwinden. Sie entdeckten, dass bei DNA-Schädigung die N-terminale Region von BRCA2 mit verschiedenen Proteinen interagierte, die an der DNA-Reparatur, dem Chromatin-Remodeling, der Zellzyklusregulation und an RNA-Bindungsproteine beteiligt sind. Darüber hinaus interagierte BRCA2 direkt mit DMC1, dem Homolog des Rekombinationsproteins RAD51 bei der Meiose, wodurch eine neue Rolle in der Regulation der Meiose und mitotischen Rekombination enthüllt wurde. Aus therapeutischer Sicht könnten Inhibitoren gegen diese Interaktionspartner von BRCA2 als Adjuvantien für die Antikrebstherapie dienen. Die Partner untersuchten auch die Auswirkungen verschiedener Missensmutationen, die zu nicht klassifizierten BRCA2-Varianten führen. Durch einen umfassenden funktionalen Ansatz untersuchten sie die Auswirkungen dieser Varianten auf die korrekte Reparatur und das Überleben von DNA. Insgesamt würde ein besseres Verständnis der BRCA2-Funktionen helfen, die spezifische molekulare Signatur von erblich bedingtem Brustkrebs zu definieren und den Patientinnen eine entsprechende genetische Beratung anzubieten. Darüber hinaus könnten die neu identifizierten Ziele der BRCA2-Funktion zur Entwicklung neuartiger personalisierter therapeutischer Interventionen beitragen.

Schlüsselbegriffe

BRCA2, vererbter Brust- und Eierstockkrebs, DNA-Brüche, meiotische Rekombination, Varianten unbekannter klinischer Bedeutung, DMC1

Dissecting the role of BRCA2 in the DNA damage response and exploiting its parts for anticancer therapy

BRCA2: zwei Seiten ein- und derselben Medaille?

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