Un paso más hacia la comprensión de la autoinmunidad
Las inmunodeficiencias y la autoinmunidad son dos caras de la misma moneda: una selección defectuosa de linfocitos T funcionales y autotolerantes. Aunque se conoce la etiología de estas enfermedades, aún no se sabe cómo los mismos complejos péptido-MHC pueden favorecer la supervivencia y la apoptosis de linfocitos T. Por tanto, es necesario determinar la naturaleza de estos complejos péptido-MHC e identificar las rutas de procesamiento de antígenos que tienen lugar a continuación. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea PEPTIDE DIVERSITY (Diversity of MHC/peptide complexes in thymic compartments and their role in shaping T cell repertoire) era estudiar cómo diferentes células presentadoras de antígeno (APC) del timo median en la selección positiva y la inducción de tolerancia en linfocitos T. La hipótesis de trabajo era que las rutas de procesamiento de antígenos diferían entre los distintos tipos de APC. En este contexto, los investigadores basaron su diseño experimental en la expresión diferencial de enzimas proteolíticas implicadas en el procesamiento y la carga de antígenos peptídicos en moléculas del MHC. En concreto, estos estudiaron ratones deficientes para la catepsina L, la proteasa lisosomal expresada en células epiteliales corticales del timo (cTEC). Estos animales presentaban una reducción significativa del número de linfocitos T CD4 debido a defectos en el desarrollo de los timocitos y a una inhibición del desarrollo de los linfocitos T CD4 en la fase inmadura. Además, los linfocitos T periféricos tenían una mayor proporción de linfocitos T reguladores que de linfocitos T efectores, hecho que no estaba relacionado con una mayor selección negativa en el timo. Para evaluar la selección positiva de linfocitos T, los investigadores emplearon un repertorio de receptores de linfocitos T (TCR) de un modelo experimental de ratón transgénico en el que todos los linfocitos T eran específicos para un antígeno definido. Estos descubrieron que la selección positiva de estos linfocitos T CD4 estaba alterada en animales deficientes para la catepsina L. Es más, los linfocitos T sensibilizados en el timo de ratones deficientes para la catepsina L fueron incapaces de proporcionar ayuda eficaz a los linfocitos B durante la respuesta inmune frente a patógenos. Los descubrimientos de PEPTIDE DIVERSITY proporcionaron información de gran valor sobre el mecanismo de desarrollo de los linfocitos T y llevaron a la comunidad científica un paso adelante hacia la comprensión de la selección de linfocitos T inmunocompetentes y autotolerantes. Se espera que esto siente las bases para el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas frente a la autoinmunidad y las inmunodeficiencias.
Palabras clave
Autoinmunidad, inmunodeficiencias, linfocitos T, MHC, catepsina
