Ein besseres Verständnis von Autoimmunität
Immunschwächen und Autoimmunität sind zwei Seiten derselben Medaille: eine gestörte Selektion von funktionellen und selbsttoleranten T-Zellen. Obwohl die Wissenschaft die Ursache dieser Erkrankungen kennt, weiß man nicht, wie die gleichen MHC/Peptid-Komplexe entweder das Überleben oder die Apoptose von T-Zellen fördern können. Daher ist es notwendig, die Natur dieser MHC/Peptid-Komplexe zu entschlüsseln und die Antigen-Prozessierungswege zu erklären. Das EU-geförderte Projekt PEPTIDE DIVERSITY (Diversity of MHC/peptide complexes in thymic compartments and their role in shaping T cell repertoire) befasste sich mit der Frage, wie unterschiedliche Thymus-Antigen-präsentierende Zellen (APC) eine positive Selektion und Toleranzinduktion vermitteln. Der Arbeit lag die Hypothese zugrunde, dass sich die Antigen-Prozessierungswege der verschiedenen APC unterscheiden. In diesem Zusammenhang konzentrierten die Forscher ihren Versuchsplan auf die unterschiedliche Expression der proteolytischen Enzyme, die an der Antigenverarbeitung und -beladung auf MHC-Moleküle beteiligt sind. Insbesondere untersuchten sie Cathepsin L-defiziente Mäuse, denen also die lysosomale Protease fehlte, die in kortikalen Thymus Epithelzellen (cTEC) exprimiert wird. Diese Tiere wiesen einen schweren Verlust an CD4-T-Zellen aufgrund von Defekten in der Thymozytenentwicklung sowie einen Stillstand von CD4-T-Zellen im unreifen Stadium auf. Periphere T-Zellen hatten ein höheres Verhältnis von regulatorischen zu Effektor-T-Zellen, was nicht auf übermäßige negative Selektion im Thymus zurückzuführen war. Um die positive Selektion von T-Zellen zu untersuchen, verwendeten die Forscher eine Gruppe von T-Zell-Rezeptor (TCR)-transgenen Mäusen, bei denen alle CD4-T-Zellen spezifisch für ein definiertes Antigen waren. Sie beobachteten, dass die positive Selektion dieser CD4-T-Zellen bei Cathepsin L-defizienten Tieren beeinträchtigt wurde. Darüber hinaus konnten auf einem Cathepsin L-defizienten Thymus gebildete T-Zellen den B-Zellen keine effiziente Hilfe während der Immunantwort gegen Krankheitserreger bieten. Die Erkenntnisse von PEPTIDE DIVERSITY lieferten wichtige Einblicke in den Mechanismus der T-Zell-Entwicklung und brachte die Wissenschaft einen Schritt näher an das Verständnis der Selektion von immunkompetenten und selbsttoleranten T-Zellen. Dies soll den Weg für die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapien gegen Autoimmunität oder Immunmängel ebnen.
Schlüsselbegriffe
Autoimmunität, Immunschwächen, T-Zelle, MHC, Cathepsin
