Neue Medikamente gegen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Dickdarms. Da die Läsionen in verschiedenen Regionen des Dickdarms auftreten, kann die klinische Manifestation stark variieren, sodass eine zielgerichtete Wirkstofffreisetzung sinnvoll wäre, statt bislang alle Ausprägungen von Colitis ulcerosa mit demselben Ansatz zu behandeln. Das EU-finanzierte Projekt TARGETIBDBYPLA2 (A novel drug targeting strategy for the treatment of inflammatory bowel disease: a molecular biopharmaceutical approach) suchte nach Möglichkeiten der Wirkstofffreisetzung, um unabhängig vom Ort der Schädigung generell das Entzündungsgeschehen in der Schleimhaut zu lindern. Der Ansatz macht sich die signifikant hohe Konzentration des Enzyms Phospholipase A2 (PLA2) zunutze, die sowohl für Colitis ulcerosa als auch die schwerste entzündliche Darmerkrankung Morbus Crohn typisch ist. Die Projektforscher stellten Phospholipid-Wirkstoff-Komplexe her, die durch PLA2 hydrolisiert werden, sodass der Wirkstoff genau am Ort der Entzündung freigesetzt wird. Nach umfangreichem Screening verschiedener Phospholipidträger entschied man sich für 6-AHA, an den das nicht-steroidale Antirheumatikum Diclofenac gebunden wird. Mit einer computergestützten (in silico)-Methode wurde ein Modell des Prodrug auf molekularer Ebene erstellt und die hydrolysierende Wirkung verschiedener PLA2-Isoformen berechnet. Über Simulationsexperimente wurde dann die chemische Struktur des Linkers zwischen Wirkstoffbestandteil und Lipid optimiert, um eine möglichst große Wirkung zu erzielen. In-vitro-Tests belegten die effektive Freisetzung des Medikaments durch PLA2, wenn der Linker für den Phospholipid-Arzneimittel-Komplex 6-8 Kohlenstoffe lang ist. Derzeitige medikamentöse Strategien für Colitis ulcerosa sind abhängig von pH-Wert, Zeit oder Veränderungen der Mikroflora im Magen-Darm-Trakt, sodass der Ansatz von TARGETIBDBYPLA2 aus klinischer Sicht eine deutlich besser Option für die Wirkstofffreisetzung ist. Da PLA2 sowohl bei Colitis ulcerosa als auch Morbus Crohn exprimiert wird, dürften die Phospholipid-Prodrugs beiden Formen entzündlicher Darmerkrankung wirksam gegensteuern.
Schlüsselbegriffe
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Prodrug, Phospholipase A2, Phospholipid, Entzündungen
