Nuovi farmaci per contrastare la malattia infiammatoria intestinale
La colite ulcerativa è una malattia infiammatoria cronica che colpisce il colon. Le lesioni possono essere distribuite in regioni diverse nelle varie parti del colon, per cui le presentazioni cliniche risultano molto diverse. Se ne evince che esistono esigenze diverse in relazione alla scelta del bersaglio del farmaco, benché attualmente si adotta lo stesso approccio per tutti i tipi di colite ulcerativa. Il progetto TARGETIBDBYPLA2 (A novel drug targeting strategy for the treatment of inflammatory bowel disease: a molecular biopharmaceutical approach), finanziato dall’UE, si proponeva di sviluppare una strategia di scelta del bersaglio per il farmaco, in grado di raggiungere autonomamente la mucosa infiammata, indipendentemente dalla localizzazione della malattia. Il suo approccio ha sfruttato il fatto che l’enzima della fosfolipasi A2 (PLA2) risulta notevolmente elevato sia nella colite ulcerativa che nel morbo di Crohn, ovvero la manifestazione più grave della malattia infiammatoria intestinale. I ricercatori impegnati nel progetto hanno sintetizzato complessi fosfolipide-farmaco che il PLA2 potrebbe idrolizzare, liberando il farmaco sul sito infiammato. Dopo aver vagliato ampiamente vari vettori di fosfolipidi, gli scienziati hanno utilizzato alla fine 6-AHA, per far aderire il farmaco antinfiammatorio non steroideo diclofenac. Utilizzando un metodo in silico, sono riusciti a modellare il profarmaco a livello molecolare e a predire gli effetti idrolizzanti di diverse isoforme di PLA2. Gli esperimenti di simulazione hanno favorito l’ottimizzazione della struttura chimica del linker che collega la porzione di farmaco al lipide, al fine di ottenere il massimo risultato. I saggi in vitro hanno indicato che il PLA2 risulta efficace in corrispondenza del rilascio del farmaco, quando viene utilizzato un linker lungo di 6-8 carboni nel complesso fosfolipide-farmaco. Gli attuali meccanismi di bersaglio utilizzati da farmaci per la colite ulcerativa si affidano a variazioni di pH, tempi e microflora lungo il tratto gastrointestinale. Dal punto di vista clinico, l’approccio TARGETIBDBYPLA2 offre un’opzione notevolmente migliore in relazione al bersaglio dei farmaci. Poiché il PLA2 viene espresso sia nella colite ulcerativa che nel morbo di Crohn, i profarmaci a base di fosfolipidi dovrebbero risultare efficaci per trattare entrambe i tipi di malattia infiammatoria intestinale.
Parole chiave
Malattia infiammatoria intestinale, profarmaco, fosfolipasi A2, fosfolipide, infiammazione
