Erforschung von Proteininteraktionen bei Typ-2-Diabetes
Genomische Analysen enthüllten etwa 100 mit T2D assoziierte genetische Loci, auch geht man inzwischen davon aus, dass diese genetischen Komponenten eher die Transkription als die Genfunktion beeinflussen. Um die Anwendungen für den klinischen Einsatz zu optimieren, entwickelte das Projekt T2DCREBBP (Defining the molecular basis of type 2 diabetes predisposition through targeted sequencing of the CREBBP-interacting gene network) neue Analyseverfahren, mit denen neue Suszeptibilitätsgene für T2D identifiziert und priorisiert wurden. Mittels Netzwerkanalysen konnten Zusammenhänge zwischen T2D-Genen und damit assoziierten Proteininteraktionsnetzen (protein-protein interaction, PPi) analysiert werden. Aus den verschiedenen untersuchten Datensätzen aus insgesamt mehr als 70.000 Fallbeispielen gingen Array- und -Sequenzierungsdaten zum Exom, Genomassoziationsdaten und individuelle Genotyp-Daten hervor. Die Auswertung zeigte mehrere bei T2D angereicherte Proteinkomplexe, in denen Proteine aktiv sind, die Lungenfunktion und Insulinsekretion regulieren. So wurden Proteine entdeckt, die respiratorische Funktionen und Insulinrezeptoren im Fettgewebe regulieren. Wichtig ist vor allem die Entdeckung eines Proteins, das Insulinrezeptoren im Fettgewebe aktiviert, sodass ein Zusammenhang zwischen Fettgewebe und T2D hergestellt wurde, der in einem Artikel in der Fachzeitschrift Nature erläutert wurde. Insgesamt sequenzierten die Forscher rund 55.000 Exome, sodass nun einer der größten Exomdatensätze zur Verfügung steht. Die Analyse wird zeigen, wie sich Variationen kodierender Sequenzen überlappen und PPi verstärken, auch wird der Zusammenhang zwischen Signalaggregation bei seltenen Varianten und Pathogenese geklärt werden. T2DCREBBP erstellte einen umfassenderen Analyserahmen zur genaueren Vorhersage von Proteininteraktionsnetzen, dessen Methodik auch auf andere komplexe Erkrankungen anwendbar ist. Die Projektarbeit erweiterte damit den Kenntnisstand zu T2D, einer Krankheit mit großer sozioökonomischer Bedeutung in der EU.
Schlüsselbegriffe
Typ-2-Diabetes, T2D, T2DCREBBP, Proteininteraktion, Exom, Insulin, komplexe Erkrankungen