Las proteínas en bolsillos ocultos como dianas terapéuticas
Las proteínas intrínsecamente desestructuradas (IDP) son muy frecuentes y carecen de estructura tridimensional. Esta mayor flexibilidad estructural les permite adoptar diversos estados, lo que dificulta el diseño de ligandos que bloqueen la interacción. No obstante, estas proteínas forman de manera temporal «bolsillos» para realizar uniones selectivas que sí pueden actuar como dianas terapéuticas. La detección de estos bolsillos es uno de los objetivos para diseñar fármacos dirigidos. El equipo del proyecto POCKETSPPI (Discovering and exploiting hidden pockets at protein-protein interfaces), financiado con fondos europeos, desarrolló técnicas informáticas y validó su eficacia en la identificación de estos bolsillos proteicos ocultos. El objetivo fue detectar estados conformacionales alternativos en IDP como c-Myc más fáciles de atacar por los medicamentos. c-Myc es un factor de transcripción que se encuentra sobreexpresado en la mayoría de cánceres. Un avance clave es el desarrollo del algoritmo JEDI (estudio de la sensibilidad a fármacos en las interfaces proteicas), que permitió predecir la sensibilidad a los medicamentos de una estructura proteica. Además, la capacidad de este algoritmo es totalmente compatible con las simulaciones de dinámica molecular sobre la marcha. Gracias a ello es posible realizar simulaciones sesgadas de dinámica molecular para dirigir las conformaciones proteicas hacia estados de sensibilidad desconocidos previamente. Las simulaciones para c-Myc revelaron la ausencia de bolsillos ocultos estables, lo que sugiere que los inhibidores se unen a ella mediante interacciones débiles no específicas. Los resultados del estudio se publicaron en revistas de química reconocidas. El equipo de POCKETSPPI trabajó también en el desarrollo de inhibidores de la ciclofilina para el tratamiento de la hepatitis C, una hepatopatía crónica. En primer lugar se caracterizaron los ligandos macrocíclicos y pequeños fragmentos que se unían a las ciclofilinas. Los resultados son prometedores, ya que se han identificado fragmentos novedosos que se unen débilmente a diversas ciclofilinas. A pesar de que el proyecto ha finalizado, el trabajo continúa con el propósito de optimizar la herramienta JEDI. Además, se ha obtenido financiación para la mejora de la afinidad y la selectividad de la unión de los fragmentos de ciclofilinas. Los resultados del proyecto presentan importantes implicaciones para el diseño racional de ligandos dirigidos a las IDP, como c-Myc y ciclofilina, con innumerables aplicaciones en biomedicina.
Palabras clave
Proteína, bolsillo, tratamiento, cáncer, IDP, c-Myc, ciclofilina, JEDI, simulación de la dinámica molecular, inhibidor, hepatitis C
