Tasche proteiche nascoste: bersagli per la terapia
Le proteine intrinsecamente disordinate (IDP) sono molto diffuse e sono prive di una struttura 3D fissa. La maggiore flessibilità strutturale permette loro di esibire un intero spettro di stati; tale condizione rende però più complicato formulare ligandi appropriati per arrestare l’interazione. Tuttavia, tali proteine formano in modo transitorio tasche per il legame selettivo; tali tasche possono costituire un bersaglio delle terapie. La rilevazione delle tasche da prendere a bersaglio rappresenta una situazione completamente nuova nel campo della formulazione di farmaci. Alcuni ricercatori finanziati dall’EU hanno avviato il progetto POCKETSPPI (Discovering and exploiting hidden pockets at protein-protein interfaces), per sviluppare nuove metodologie computazionali e validarne l’utilità, al fine di scoprire tali tasche proteiche nascoste, nell’intento di trovare stati conformazionali alternativi “druggable” (utilizzabili come bersaglio di farmaco) in IDPs come il c-Myc. Il c-Myc è un fattore di trascrizione sovraespresso nella maggior parte di forme di cancro. Un risultato chiave, consistente nello sviluppo dell’algoritmo JEDI (just exploring druggability at protein interfaces, vale a dire “esplorazione dell’utilizzabilità come bersaglio di farmaco alle interfacce delle proteine”), permette ai ricercatori di predire l’utilizzabilità di una struttura proteica come bersaglio di farmaco. Inoltre, il descrittore di tale utilizzabilità in relazione a questo algoritmo è interamente compatibile con le simulazioni di dinamica molecolare “al volo”. Tale qualità è importante poiché i ricercatori ora possono eseguire simulazioni distorte di dinamica molecolare, per condurre le conformazioni delle proteine verso stati conformazionali utilizzabili come bersaglio di farmaci precedentemente sconosciuti. Le simulazioni relative al c-Myc hanno rilevato la mancanza di tasche nascoste stabili, suggerendo che gli inibitori si legano al c-Myc, tramite interazioni deboli non specifiche. Gli esiti della ricerca sono stati pubblicati in autorevoli giornali del settore chimico. Il team POCKETSPPI ha anche lavorato allo sviluppo di inibitori di ciclofilina per il trattamento dell’epatite C, una malattia epatica cronica. Ha iniziato con la caratterizzazione di ligandi macrociclici e piccoli frammenti che si legano alle ciclofiline. I risultati sono promettenti, poiché sono stati identificati nuovi frammenti che si legano debolmente a diverse proteine di ciclofilina. Nonostante il progetto sia terminato, stanno proseguendo i lavori per ottimizzare ulteriormente lo strumento JEDI. Inoltre, i ricercatori hanno ottenuto un finanziamento per lavorare sul miglioramento dell’affinità di legame e la selettività dei frammenti di ciclofilina. Gli esiti del progetto presentano notevoli implicazioni per la progettazione razionale di ligandi che mirano alle IDP, come c-Myc e ciclofilina, con numerose applicazioni in biomedicina.
Parole chiave
Proteina, tasca, terapia, cancro, IDP, c-Myc, ciclofilina, JEDI, simulazione di dinamica molecolare, inibitore, epatite C
