Versteckte Proteintaschen als Therapieziele
Intrinsisch ungeordnete Proteine (intrinsically disordered proteins, IDPs) kommen sehr häufig vor und haben keine bestimmte 3D-Struktur. Die größere strukturelle Flexibilität ermöglicht, dass durch IDPs ein ganzes Spektrum an Störungen abgebildet werden kann. Dies macht es allerdings schwer, entsprechende Liganden zu entwerfen, um Interaktionen zu stoppen. Solche Proteine bilden jedoch vorübergehend Taschen für eine selektive Bindung und diese Taschen lassen sich therapeutisch anvisieren. Die Erkennung und Anvisierung von Taschen ist ein völlig neuer Ansatz im Bereich des Wirkstoffdesigns. EU-finanzierte Forscher initiierten das Projekt POCKETSPPI (Discovering and exploiting hidden pockets at protein-protein interfaces), um neue Rechenmethoden zu entwickeln und deren Nutzen für die Entdeckung dieser Proteintaschen zu validieren. ihr Ziel bestand darin, alternative, besser behandelbare Konformationszustände in IDPs wie z. B c-Myc zu finden. Bei C-Myc handelt es sich um einen Transkriptionsfaktor, der bei den meisten Krebsformen überexprimiert wird. Eine wichtige Errungenschaft ist die Entwicklung des JEDI (just exploring druggability at protein interfaces)-Algorithmus. Dieser ermöglicht Forschern eine Vorhersage der Behandelbarkeit von Proteinstrukturen. Der Deskriptor dieses Algorithmus für eine Behandelbarkeit ist außerdem vollständig mit molekulardynamischen „on the fly“-Simulationen kompatibel. Dies ist von Bedeutung, da die Forscher jetzt festgelegte molekulardynamische Simulationen zur Lenkung von Proteinkonformationen in Richtung bislang unbekannter Konformationszustände durchführen können. c-Myc-Simulationen enthüllten einen Mangel stabiler versteckter Taschen. Dies legt nahe, dass sich Inhibitoren über schwache, unspezifische Interaktionen daran binden. Die Forschungsergebnisse wurden in führenden Fachzeitschriften für Chemie veröffentlicht. Das POCKETSPPI-Team arbeitete ebenfalls an der Entwicklung von Cyclophilin-Inhibitoren für die Behandlung von Hepatitis C, einer chronischen Lebererkrankung. Sie begannen mit einer Beschreibung makrozyklischer Liganden sowie kleiner Fragmente, welche sich an Cyclophiline binden. Die Resultate einschließlich neu identifizierter Fragmente, welche sich schwach an unterschiedliche Cyclophilinproteine binden, sind vielversprechend. Obwohl das Projekt zu Ende ist, wird weiter an der Optimierung des JEDI-Tools gearbeitet. Außerdem haben Forscher Fördermittel erhalten, um an einer Optimierung der Bindungsaffinität und Selektivität der Cyclophilinfragmente zu arbeiten. Die Projektergebnisse haben mit zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten im Bereich der Biomedizin signifikante Implikationen für das rationale Design von Liganden, die IDPs wie c-Myc und Cyclophilin als Ziel haben.
Schlüsselbegriffe
Protein, Tasche, Therapie, Krebs, IDP, c-Myc, Cyclophilin, JEDI, molekulardynamische Simulation, Inhibitor, Hepatitis C
