Des poches de protéines masquées - cibles de la thérapie
Les protéines désordonnées intrinsèquement (Intrinsically Disordered Proteins, IDP) sont très courantes et il leur manque une structure 3D fixe. Une flexibilité structurelle plus grande permet aux IDP d'afficher tout un spectre d'états, mais cela rend plus difficile la conception de ligands appropriés pour arrêter les interactions. Ces protéines forment toutefois des poches temporaires pour la liaison sélective et ces poches peuvent être ciblées de façon thérapeutique. La détection et le ciblage des poches est un tout nouveau concept dans le développement des médicaments. Des chercheurs financés par l'UE ont lancé le projet POCKETSPPI (Discovering and exploiting hidden pockets at protein-protein interfaces) pour développer de nouvelles méthodes de calcul et valider leur utilité dans la découverte de telles poches de protéines masquées. Leur but était de trouver des états conformationnels alternatifs plus «thérapeutiques» dans les IDP comme c-Myc. C-Myc est un facteur de transcription qui est surexprimé dans la plupart des formes de cancer. Une réalisation clé est le développement de l'algorithme JEDI (just exploring druggability at protein interfaces). Cela permet aux chercheurs de prédire le caractère thérapeutique de la structure d'une protéine. En outre, le descripteur du caractère thérapeutique de cet algorithme est entièrement compatible avec les simulations dynamiques moléculaires «à la volée». Cela est important car les chercheurs peuvent désormais effectuer des simulations dynamiques moléculaires biaisées pour orienter les conformations des protéines vers des états conformationnels thérapeutiques précédemment inconnus. Les simulations pour c-Myc ont révélé l'absence de poches cachées stables, suggérant que des inhibiteurs s'y fixent via des interactions faibles, non spécifiques. Les résultats des recherches ont été publiés dans des revues de chimie de premier plan. L'équipe POCKETSPPI a également travaillé au développement d'inhibiteurs de cyclophiline pour le traitement de l'hépatite C, une maladie chronique du foie. Ils ont commencé avec la caractérisation des ligands macrocycliques et des petits fragments qui se lient aux cyclophilines. Les résultats sont prometteurs avec de nouveaux fragments identifiés qui se lient faiblement à différentes protéines de cyclophiline. Malgré la fin du projet, les travaux sont en cours pour optimiser le JEDI. Les chercheurs ont en outre obtenu un financement pour travailler à l'amélioration des affinités de liaison et à la sélectivité des fragments de cyclophiline. Les résultats du projet ont des implications importantes pour la conception rationnelle des ligands qui ciblent les IDP tels que le c-Myc et la cyclophiline avec d'innombrables applications en biomédecine.
Mots‑clés
Protéine, poche, thérapie, cancer, IDP, c-Myc, cyclophiline, JEDI, simulation dynamique moléculaire, inhibiteur, hépatite C
