Nuevos actores implicados en la regulación de genes mitocondriales
La mitocondria, el orgánulo responsable de producir energía en las células, posee su propio material génico, el 80 % del cual codifica para ARN mitocondrial. Sin embargo, aún se desconocen por completo diferentes aspectos de la biogénesis y la regulación del ARN mitocondrial. La familia de proteínas de unión a ARN FASTK (serina/treonina quinasa activada por FAS) se ha posicionado como un regulador clave del procesamiento de ARN. En concreto, mutaciones con pérdida de función en la proteína FASTKD2 provoca una forma rara de encefalomiopatía mitocondrial. La proteína FASTKD2 se localiza en la mitocondria y regula la homeostasis mitocondrial, sin embargo aún se desconocen los mecanismos de esta acción. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea MOMEFAST (Molecular mechanisms employed by the newly assigned RNA-binding protein FASTKD2) se propusieron estudiar si la unión de FASTKD2 a ARN contribuye al fenotipo de esta enfermedad. Para identificar dianas de FASTKD2, estos alinearon sitios de unión de ARN anclados a FASTKD2 con el genoma mitocondrial y descubrieron un conjunto de transcriptos mitocondriales, incluyendo ARN ribosomal 16S (RNR2) y la subunidad 6 deshidrogenasa NADH (ND6) del ARNm. Para validar estos resultados, los investigadores emplearon ARN de interferencia o la edición génica para eliminar la proteína FASTKD2 en líneas celulares. Análisis bioquímicos y metabólicos exhaustivos revelaron un marcado defecto global en la traducción mitocondrial y una alteración de la respiración celular. En concreto, se observó una alteración del procesamiento y la expresión del RNR2 mitocondrial, concomitante con un aumento de la expresión del ARN 7S, una pequeña molécula de ARN no codificante asociada con una alteración de la homeostasis. En conjunto, el trabajo de MOMEFAST identificó aspectos previamente desconocidos de la red molecular de la proteína de unión a ARN FASTKD2. Estos descubrimientos ayudarán a comprender la etiología de la encefalomiopatía mitocondrial y quizás de otras enfermedades que implican la participación de proteínas de unión a ARN.
Palabras clave
Mitocondria, proteína de unión a ARN, FASTKD2, encefalomiopatía, RNR2, ARN 7S
