Nuovi attori nella regolazione dei geni mitocondriali
I mitocondri, gli organelli che costituiscono le centrali energetiche della cellula, possiedono il proprio materiale genetico, l’80% del quale codifica per l’RNA mitocondriale. Ma diversi aspetti della biogenesi e della regolazione dell’RNA mitocondriale non sono completamente chiari. La famiglia delle FASTK (serina/treonina chinasi attivata da FAS) di proteine che legano l’RNA è emersa come insieme di regolatori chiave dell’elaborazione dell’RNA. In particolare le mutazioni con perdita di funzione in FASTKD2 causano una rara forma di encefalopatia mitocondriale. FASTKD2 sembra localizzarsi nell’omeostasi mitocondriale e regolarla, ma i meccanismi restano elusivi. Gli scienziati del progetto MOMEFAST (Molecular mechanisms employed by the newly assigned RNA-binding protein FASTKD2), finanziato dall’UE, hanno deciso di studiare se il legame all’RNA di FASTKD2 contribuisce o meno al fenotipo della malattia. Per identificare i target di FASTKD2 i ricercatori hanno allineato al genoma mitocondriale i siti target di RNA legati a FASTKD2 e hanno scoperto una serie di trascritti mitocondriali che includevano RNA ribosomiale 16S (RNR2) e mRNA ND6 (subunità 6 i NADH deidrogenasi). Per validare i risultati gli scienziati hanno utilizzato interferenza dell’RNA o gene editing ai fini della deplezione di FASTKD2 dalle linee cellulari. L’analisi biochimica e metabolica completa ha svelato un difetto globale pronunciato di traduzione mitocondriale e un deficit nella respirazione cellulare. In particolare l’elaborazione e l’espressione aberranti si sono osservate per RNR2 mitocondriale, in concomitanza con una forte espressione di 7S RNA, un piccolo RNA non codificante associato alla perturbazione dell’omeostasi. Nel suo insieme il lavoro di MOMEFAST ha identificato aspetti precedentemente sconosciuti del network molecolare della proteina che lega l’RNA FASTKD2. Ciò aiuterà a comprendere il meccanismo alla base dell’encefalomiopatia mitocondriale e forse di altre malattie che coinvolgono le proteine che legano l’RNA.
Parole chiave
Mitocondri, proteina che lega l’RNA, FASTKD2, encefalomiopatia, RNR2, 7S RNA
