Neue Regulatoren bei Mitochondrien entdeckt
Mitochondrien, die zellulären Kraftwerke bzw. Organellen, besitzen eine eigene DNA, die zu 80% für mitochondriale RNA kodiert. Einige Aspekte der mitochondrialen RNA-Biogenese und -Regulation sind allerdings noch nicht hinreichend geklärt. RNA-bindende Proteine der FASTK-Familie (FAS-aktivierte Serin/Threonin-Kinase) gelten als Schlüsselregulatoren des RNA-Abbaus. Insbesondere Loss-of-Function-Mutationen bei FASTKD2 führen zu einer seltenen Form von mitochondrialer Enzephalomyopathie. Zwar ist bekannt, dass FASTKD2 an Mitochondrien lokalisiert und die mitochondriale Homöostase reguliert, die zugrunde liegenden Mechanismen sind allerdings noch unklar. So untersuchte das EU-finanzierte Projekt MOMEFAST (Molecular mechanisms employed by the newly assigned RNA-binding protein FASTKD2), ob die RNA-Bindung von FASTKD2 zum Krankheitsphänotypen beiträgt. Um Zielstrukturen für FASTKD2 zu finden, wurden die FASTKD2-bindenden RNA-Zielstellen mit dem mitochondrialen Genom korreliert und ein Satz mitochondrialer Transkripte entdeckt (16S ribosomale RNA (RNR2) und NADH-Dehydrogenase Untereinheit 6 (ND6) mRNA). Um die Ergebnisse zu validieren, wurde FASTKD2 mittels RNA-Interferenz bzw. Gene-Editing aus Zelllinien depletiert. Umfangreiche biochemische und metabolische Analysen enthüllten einen ausgeprägten genomweiten mitochondrialen Translationsdefekt und eine gestörte Zellatmung. Insbesondere wurden Störungen beim Abbau und der Expression mitochondrialer RNR2 beobachtet, was mit einer 7S-RNA-Überexpression einherging, einer kleinen nicht-kodierenden RNA, die mit gestörter Homöostase assoziiert wird. Insgesamt wurden bislang unbekannte Aspekte des molekularen Netzwerks des RNA-bindenden FASTKD2-Proteins identifiziert, was dazu beitragen wird, die Ursachen mitochondrialer Enzephalomyopathien und auch anderer mit RNA-bindenden Proteinen assoziierten Erkrankungen zu klären.
Schlüsselbegriffe
Mitochondrien, RNA-bindendes Protein, FASTKD2, Enzephalomyopathie, RNR2, 7S RNA
