Forschung an neuem Impfstoff-Adjuvans
Adjuvantien werden von Toll-like Rezeptoren (TLR) erkannt und lösen eine Gewebereizung aus, die den immunologischen Effekt verstärkt. Genauere Kenntnisse des TLR-vermittelten Signals sind daher Voraussetzung für die Entwicklung neuer Impfstoff-Adjuvantien. Bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) werden als wesentliche Bestandteile der äußeren Membran gramnegativer Bakterien von TLR4 erkannt. Die meisten synthetischen Adjuvantien, die die LPS-Struktur nachahmen, wurden jedoch als toxisch eingestuft, sodass an neuen und sichereren Adjuvantien geforscht wird. Das EU-finanzierte Projekt TLR4-CAT (A new class of cationic lipids that activate innate immune receptors) untersuchte, ob sich das neu synthetisierte kationische Lipid diC14-Amidin als möglicher immunologischer Wirkverstärker eignet. DiC14-Amidin aktiviert TLR4, induziert damit die proinflammatorische Zytokinsekretion in Immunzellen und ist einfach herzustellen. Insbesondere sollte aber auch die strukturelle Basis der Wechselwirkung zwischen diC14-Amidin und TLR4 geklärt werden. In diesem Zusammenhang machte man sich die artspezifische Aktivität von TLR4 und diC14-Amidin zunutze und erzeugte Chimären aus humanen und Pferdeproteinen. So wurden zwei verschiedene Regionen im menschlichen TLR4 identifiziert, die die agonistische Aktivität von diC14-Amidin modulieren. In mehreren kompetitiven und Docking-Assays wurde verifiziert, dass diC14-Amidin mit TLR4 über einen Mechanismus interagiert, der sich von dem zuvor bei LPS und dessen Derivaten vermuteten Mechanismus unterscheidet. Interessanterweise imitiert der durch diC14-Amidin aktivierte Zellsignalweg die Signalgebung von Nickelionen. Weitere Analysen dieses Signalwegs ergaben, dass hierfür der Co-Rezeptor CD14 nicht benötigt wird. Insgesamt lieferte TLR4-CAT wichtige molekulare Belege für die strukturelle Wechselwirkung zwischen diC14-Amidin und TLR4. Obwohl die Substanz zunächst als Transfektionsmittel gedacht war, bestätigte die Studie diC14-Amidin als effizientes Impfstoff-Adjuvans.
