Auf der Suche nach neuen Wegen zur HIV-Bekämpfung
Das Umkehrtranskriptase-Enzym ist ein Bestandteil des HIV. Dieses HIV-Enzym liest die Sequenz viraler RNA-Nukleinsäuren, welche in die Wirtszellen gelangt sind und transkribiert die Sequenz in eine komplementäre DNA-Sequenz. Ohne Umkehrtranskriptase-Enzym könnte das virale Genom nicht in die Wirtszellen eingeführt oder reproduziert werden. Bisweilen unterlaufen dem Umkehrtranskriptase-Enzym beim Lesen der RNA-Sequenz Fehler. Das Ergebnis ist, dass nicht alle Viren, die in einem infizierten Bereich produziert werden, identisch sind. Stattdessen gibt es eine Vielzahl feiner molekularer Unterschiede. Jetzt haben EU-finanzierte Wissenschaftler eine neue Sichtweise auf die Wirkung des Umkehrtranskriptase-Enzyms ermöglicht. Im Rahmen des Projekts BIOPHYSRETRAIN (Biophysics of reverse transcription and its inhibition) entwickelten und verwendeten Wissenschaftler ihre eigenen Einzelmolekülmethoden zur Untersuchung von DNA- und RNA-Interaktionen mit diesem HIV-Enzym. Vor allem optische Pinzetten ermöglichten eine Nachverfolgung der Polymerisation und der Translokation des Umkehrtranskriptase-Enzyms. Durch die Anwendung mechanischer Kräfte auf biologische Moleküle und Molekularkomplexe ist diese laserbasierte, analytische Probe dazu in der Lage, molekulare Bewegungen in der Ångström-Skala direkt zu messen. Die weiteren Schritte bestanden darin, mehr über die Mechanismen der Umkehrtranskriptase-Hemmung durch bestehende Wirkstoffe herauszufinden. Die BIOPHYSRETRAIN-Arbeit war auf die durch bestimmte virale DNA-Mutationen entwickelte Resistenz ausgerichtet. Es wurden wertvolle Erkenntnisse zu mechanistischen Ähnlichkeiten zwischen dem HIV-Umkehrtranskriptase-Enzym und Nukleinsäurepolymerasen erzielt, welche die DNA- und RNA-Bildung aus Nukleosidtriphosphat-Vorgängern beschleunigen. Auch wenn die Maßnahmen zur Wirkstoffentdeckung für die HIV-Bekämpfung erfolgreich gewesen sind, sind nach wie vor mehrere Behandlungen erforderlich, da das Virus mutiert und Resistenzen gegenüber einzelnen Wirkstoffen entwickelt. BIOPHYSRETRAIN hat den Grundstein dafür gelegt, die Wirkung von Enzymen und Proteinen zu beleuchten und möglicherweise einen Wandel in der HIV-Wirkstoffbehandlung einzuleiten.
Schlüsselbegriffe
HIV, Umkehrtranskriptase, RNA-Nucleinsäuren, DNA-Sequenz, BIOPHYSRETRAIN
