Die Bedeutung der genomischen Stabilität
Vor Kurzem verdeutlichte Forschung die Bedeutung der DNA-Chromatinorganisation, welche neben den Reparaturwegen zur Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität wirkt. Zwei Prozesse ragen hinsichtlich ihrer Bedeutung deutlich hervor – der Reparaturweg für DNA-Schäden und die genaue chromosomale Replikation. Im Rahmen des Projekts CHRODIGI (Chromatin dynamics in genome integrity) wurde an der Identifizierung von Molekülen gearbeitet, die für die Integration von Chromatin in das genomische Stabilitätsnetz verantwortlich sind. Die Wissenschaftler identifizierten ebenfalls Verbindungen zwischen Chromatinregulatoren und genomischen Stabilitätsfaktoren. Unter Verwendung von Treibhefe untersuchten die Forscher zwei Chromatinfaktoren, welche über die Evolution hinweg erhalten geblieben sind – das Enzym INO80 und die Histonvariante H2A.Z. Diese beiden Proteine sind mit der Aufrechterhaltung der Genomstabilität in Verbindung gebracht worden, wie diese die Integrität schützen, ist jedoch unklar. Die Resultate zeigten, dass bei einem DNA-Doppelstrangbruch die Rekrutierung von Chromatinregulatoren wie z. B. INO80 über die Zellzyklusposition reguliert wird. Interessanter Weise überschneidet sich die Rekrutierung mit einem reduzierten H2A.X-Phosphorylierungsniveau. Bei H2A.X handelt es sich um eine Variante von H2A.Z die an der DNA-Reparatur durch eine Verbindung nicht homologer Enden beteiligt ist. Die Forschungsarbeit, welche eine zentrale Theorie zur Einbindung von Chromatin in die Reaktion bei DNA-Schäden in Frage stellt, wurde in der Fachzeitschrift Nature Reviews Genetics veröffentlicht. Das CHRODIGI-Team entdeckte eine Verbindung zwischen INO80 und dem Kernprotein-Degradationsnetz. Die Ergebnisse legen nahe, dass für das Zellwachstum bei genotoxischem Stress eine INO80-vermittelte Nukleosomenremodellierung über einen Zusammenbruch von RNA-Polymerase II (RNAPII) notwendig ist. Dies ist die erste Studie, welche die Chromatinregulation mit dem Kernproteinumsatz in Verbindung stellt. Projektforscher planen nun die Untersuchung der physikalischen und funktionellen Verbindung zwischen Chromatin und dem Proteindegradationsnetz beim DNA-Metabolismus. Die Chromosomenstabilität ist von zentraler Bedeutung für die Zellteilung und -vermehrung. Eine abnormale Chromosomenanzahl bei einer unausgeglichenen Zelltrennung im Zuge der Zellteilung wird mit nahezu allen soliden Tumorkrebsen in Verbindung gebracht. Die Identifizierung wichtiger Faktoren, die an der genetischen Stabilität beteiligt sind, verspricht die Enthüllung von Mechanismen, welche die Entwicklung von Erkrankungen verhindern.
Schlüsselbegriffe
Genomische Stabilität, DNA, Chromatin, INO80, H2A.Z, solider Tumor
