Genomische und epigenetische Methoden für gezielte Krebstherapie
Obwohl bekannt ist, dass die rund 400 Chromatin-modifizierenden Proteine Zellproliferation und Apoptose entscheidend beeinflussen, ist ihre Rolle kaum geklärt. Epigenetische Faktoren stellen mögliche Zielstrukturen für Arzneimittel dar und sind zum Teil schon in der Krebstherapie etabliert. So wird eine bestimmte Lymphomart bereits mit niedermolekularen Substanzen behandelt, die Chromatin-modifizierende Enzyme hemmen. Das EU-finanzierte Projekt EPICAL (Systematic identification and validation of epigenetic cancer lesions by chemical biology and functional genomics) untersuchte nun systematisch die an der Tumorbildung beteiligten Chromatinproteine. Man wollte herausfinden, wie sich Veränderungen an Genen, die für diese Enzyme kodieren, auf die Proliferation von Krebszellen auswirken. Mit epigenomweiten Knock-down-Technologien untersuchte EPICAL in Brustkrebszellen die Aktivierung des NOTCH-Signalwegs, der die Migration von Krebszellen und das Tumorwachstum befördert. Weiterhin wurden Bibliotheken mit kleinen Moleküle und shRNA (small hairpin) erstellt, um Zielgene stummzuschalten. Wie sich zeigte, reagieren NOTCH-aktivierte Brustkrebszellen sensitiv auf die Hemmung kleiner Ubiquitin-like Modifier (Sumoylierung). SUMO-Proteine gehören einer Familie kleiner Proteine an, die die Transkription regulieren. Weitere Studien sollen nun die Entwicklung hochaffiner chemischer Sonden für diese posttranskriptionale Modifikation befördern, um sie in vivo zu testen. Das Projekt schuf damit eine umfangreiche Wissensbasis zur Identifizierung hochwirksamer Sonden bei der Behandlung spezifischer Formen von Krebserkrankungen. Könnte die Genexpression nach der Transkription an gezielten Punkten verändert werden, würde dies völlig neue Wege für epigenetische Strategien eröffnen.
Schlüsselbegriffe
Genomics, Krebs, Epigenetik, Chromatin-modifizierende Proteine, EPICAL, SUMOylierung