Narzędzia genomiczne do leczenia nowotworów złośliwych z wykorzystaniem epigenetyki
Rola około 400 białek modyfikujących chromatynę, mimo ich istotności dla proliferacji i apoptozy komórek, pozostaje niejasna. Czynniki epigenetyczne stanowią znane potencjalne cele leków, z których szereg opracowano do leczenia nowotworów złośliwych. Zatwierdzono na przykład małe molekuły stanowiące inhibitory enzymów modyfikujących chromatynę do leczenia określonych typów białaczki. W projekcie EPICAL (Systematic identification and validation of epigenetic cancer lesions by chemical biology and functional genomics) przyjęto systematyczne podejście do badania białek chromatyny aktywnych w chorobie nowotworowej. Badacze analizowali skutki zmian w genach kodujących te enzymy, w tym wpływ na proliferację komórek nowotworowych. Korzystając z technologii knock-down w obrębie całego epigenomu, naukowcy z projektu EPICAL badali aktywację genów NOTCH w komórkach raka sutka, która stymuluje ich migrację i sprzyja wzrostowi guza. Opracowano biblioteki małych molekuł i małych RNA o strukturze spinki do włosów, umożliwiające wyciszanie genów docelowych. Wyniki wykazują czułość komórek raka sutka z aktywnym szlakiem NOTCH na inhibicję (SUMO)ylacji małego białka przypominającego ubikwitynę. SUMO to grupa małych białek uczestniczących w regulacji transkrypcji. Dalsze badania nad tym zagadnieniem mogą zaowocować sondami chemicznymi o dużym powinowactwie do tej modyfikacji posttranskrypcyjnej, użytecznymi w testach in vivo. Projekt EPICAL przełożył się na wartościową platformę do identyfikacji ciekawych związków, stanowiących sondy do badania różnych nowotworów złośliwych. Możliwość modulowania ekspresji genów w określonych punktach po etapie translacji to niewykorzystany obszar epigenetyki.
Słowa kluczowe
Genomika, nowotwór złośliwy, epigenetyka, białka modyfikujące chromatynę, EPICAL, SUMOylacja
