Theranostische Nanopartikel gegen Wirkstoffresistenzen bei Tumoren
Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor EGFR, einer der am besten erforschten und validierten Krebsbiomarker, gehört zur Superfamilie der Proteinkinasen. Mutationen im EGFR sind bei vielen Krebsarten wie Lungenadenokarzinomen und Glioblastomen zu finden, wobei mit Tyrosinkinase (TK)-Inhibitoren erfolgreich interveniert werden kann. Allerdings fördern EGFR-Therapien die Resistenzbildung, entweder durch fehlerhafte Expression oder nukleäre Translokationen von phosphorylierten aktiven EGFR, was dringend alternative Ansätze nötig macht, um Resistenzen zu vermeiden. Hierzu entwickelte das EU-finanzierte Projekt NANORESISTANCE (Management of resistance to tyrosine kinase inhibitors with advanced nanosystems) Nanoplattformen für die intrazelluläre Freisetzung der Fluoreszenzkonjugate von TK-Inhibitoren. Zunächst stellte das Konsortium de novo eine Bibliothek funktionalisierter, zielspezifischer Anilin-Chinazolin-Tyrosinkinase-Inhibitoren für mutante, aberrant exprimierte und aktivierte EGFR zusammen. Dabei machte man sich die Fähigkeit von Anilin-Chinazolinen zunutze, mit der aktiven Bindungsstelle der Kinase zu interagieren und effektiv die Aktivierung zu hemmen. Anilin-Chinazoline mit dem besten inhibitorischen Effekt wurden dann an Kohlenstoff-Nanoröhren (CNT) konjugiert. Der Ansatz zeigte eine hohe Affinität, Avidität und Spezifität für EGFR, und der Transport im Cytosol fand unabhängig von der Rezeptor-vermittelten Aufnahme statt. Getestet wurde die Methode in vitro an TK-Inhibitor-resistenten Zellen und orthotopen Mausmodellen für Glioblastome, der aggressivsten Form des Hirntumors. Auf diese Weise konnte in vitro und in vivo Apoptose induziert werden, was das Überleben der Tiere verlängerte und die neurologische Symptomatik linderte. In einem alternativen Ansatz gegen Resistenzbildung wurde der Transport in den Zellkern getestet. Hierfür wurden neue magnetische Silica-Nanopartikel mit Kernhülle eingesetzt, die mit dem Medikament funktionalisiert worden waren. Um die Funktionalität von Nanopartikeln in vitro zu prüfen, wurde ein analytischer Biosensorchip entwickelt, der Oberflächenplasmonresonanz (SPR) und zelluläre Bildgebung kombiniert. Auf diese Weise konnte die Wechselwirkung zwischen Nanopartikeln mit Proteinen bzw. anderen biologischen Zielen näher untersucht werden. Innovative mathematische Modelle und modernste Bildverarbeitungsalgorithmen gaben Aufschluss zur wahrscheinlichen biologischen Verteilung und Kinetik bei der Freisetzung von Wirkstoffen, die an Nanopartikel konjugiert sind. Vor allem wurden die Nanopartikel zur Tumorrandzone transportiert, einem Tumorbereich, der Krankheitsprogression und Metastasierung wesentlich beeinflusst. Normalerweise ist das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke geschützt, sodass Nanopartikel die einzige Transportmöglichkeit für Wirkstoffe auf Anilin-Chinazolinbasis sind. Insgesamt könnten mit dem theranostischen Ansatz von NANORESISTANCE Resistenzen vermieden und der Wirkstofftransport zu Tumoren vereinfacht werden, die normalerweise für zielgerichtete Medikamente unzugänglich sind, was auch den Einsatz therapeutischer Substanzen reduziert. Dies wiederum minimiert Nebenwirkungen, verlangsamt den Krankheitsverlauf und verlängert die Überlebenszeit des Krebspatienten. Mehr dazu unter Projektvideo(öffnet in neuem Fenster).
Schlüsselbegriffe
Nanopartikel, Arzneimittelresistenz, Krebs, EGFR, Tyrosinkinase-Inhibitor, Anilin-Chinazolin, Kohlenstoffnanoröhren
