Des nanoparticules théranostiques pour surmonter la résistance aux médicaments dans le cancer
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est un membre de la superfamille des protéines kinases et représente un des biomarqueurs validés du cancer les plus étudiés. Les mutations EGFR ont lieu dans de nombreux cancers dont les adénocarcinomes et les glioblastomes pulmonaires, et l'intervention des inhibiteurs de tyrosine kinase (TK) porte ses fruits. Néanmoins, les thérapies axées sur l'EGFR développeront, à terme, une résistance acquise documentée soit par l'expression anormale ou la translocation nucléaire de l'EGFR active phosphorylée, indiquant le besoin d'approches alternatives pour contourner cette résistance. Pour relever ce défi, les scientifiques du projet NANORESISTANCE (Management of resistance to tyrosine kinase inhibitors with advanced nanosystems), financé par l'UE, ont utilisé des plateformes de livraison fondées sur le nanosystème pour la fourniture intracellulaire de conjugats fluorescents des inhibiteurs de TK. Le consortium a commencé par synthétiser de nouveau une bibliothèque d'inhibiteurs fonctionnalisés, spécifiques à la cible, d'anilinoquinazoline à base de tyrosine kinase pour un EGFR mutant, exprimé de façon aberrante et activé. Des aniliniquinazolines ont été sélectionnés pour leur capacité à interagir avec le site actif de la kinase et à la désactiver. Des anilinoquinazolines à activité inhibitrice supérieure ont été conjugués à des nanotubes de carbone. L'approche a présenté une affinité, avidité et spécificité élevées pour l'EGFR et l'administration de cytosol s'est faite indépendamment de l'assimilation transmise par le récepteur. L'administration a été observée in vitro dans les cellules résistantes à l'inhibiteur TK et dans les modèles de souris orthotopiques atteintes de glioblastome, la forme la plus agressive de la tumeur cérébrale. L'administration de médicaments par cette approche a induit une apoptose in vitro et in vivo, suivie par une survie prolongée de l'animal et une amélioration des signes neurologiques. Les scientifiques ont testé une approche alternative pour surmonter la résistance, la livraison nucléaire, en utilisant de nouvelles nanoparticules de silice noyau-enveloppe magnétiques fonctionnalisées avec le médicament. Afin de dépister la fonctionnalité des nanoparticules in vitro, le consortium a mis au point une méthode d'analyse de biocapteur à puce en utilisant la résonance plasmonique de surface et l'imagerie cellulaire. Cela leur a permis d'étudier l'interaction des nanoparticules avec les protéines ou d'autres cibles biologiques. Les modèles mathématiques innovants et les algorithmes avancés de traitement de l'image ont permis aux scientifiques de prévoir la biodistribution et d'évaluer la cinétique de libération des médicaments conjugués aux nanoparticules. Ils ont notamment découvert que les nanoparticules étaient de préférence délivrées à la zone périphérique de la tumeur, la zone tumorale responsable de la progression de la maladie et des métastases. Cette zone est protégée par la barrière hémato-encéphalique et les médicaments sans anilinoquinazoline ne peuvent pas être administrés autrement. Dans l'ensemble, l'approche théranostique de NANORESISTANCE promet d'apporter des thérapies ciblées efficaces en contournant les mécanismes de résistance, en administrant les médicaments à des endroits de la tumeur inaccessibles aux médicaments libres et, à terme, en utilisant des quantités plus faibles des agents thérapeutiques indiqués. Ces thérapies devraient limiter les effets secondaires possibles et améliorer le cours de la maladie ainsi que la survie des patients atteints d'un cancer. La vidéo du projet est disponible ici(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre).
Mots‑clés
Nanoparticules, résistance aux médicaments, cancer, EGFR, tyrosine kinase, inhibiteur, aniliniquinazolines, nanotubes de carbone
