Nanoparticelle teranostiche per eludere la farmacoresistenza nel cancro
Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è un componente della superfamiglia delle protein-chinasi e costituisce uno dei biomarcatori più studiati e validati per il cancro. Le mutazioni dell’EGFR si verificano in molte forme di cancro, tra cui gli adenocarcinomi polmonari e il glioblastoma; gli inibitori della tirosin-chinasi (TK) hanno fornito un intervento positivo. Tuttavia, le terapie mirate all’EGFR alla fine acquisiscono una resistenza documentata dall’espressione aberrante o dalla traslocazione nucleare di EGFR fosforilato attivo, da cui deriva la necessità di approcci alternativi per aggirare tale resistenza. Per affrontare tale sfida, gli scienziati impegnati nel progetto NANORESISTANCE (Management of resistance to tyrosine kinase inhibitors with advanced nanosystems), finanziato dall’UE, si sono avvalsi di piattaforme di somministrazione basate su nanosistemi, per la somministrazione intracellulare di coniugati fluorescenti di inibitori della TK. Il primo atto del consorzio è consistito nella sintesi de novo di una libreria di inibitori della tirosin-chinasi funzionalizzati, specifici del bersaglio, basati su anilinochinazoline, in relazione all’EGFR mutante, espresso in modo aberrante e attivato. Le anilinichinazoline sono state selezionate in funzione della loro capacità di interagire con il sito attivo della chinasi e di inibirne in modo efficace l’attivazione. Le anilinochinazoline capaci di una superiore capacità inibente sono state coniugate su nanotubi in carbonio (carbon nanotubes, CNT). L’approccio ha evidenziato un livello elevato di affinità, avidità e specificità per l’EGFR, mentre la somministrazione nel citoplasma si è verificata in modo indipendente dall’assunzione mediata da recettore. La somministrazione è stata vagliata in vitro in cellule resistenti all’inibitore della TK e in modelli murini ortotopici affetti da glioblastoma, ovvero la forma più aggressiva in assoluto di tumore del cervello. La somministrazione di farmaci tramite tale approccio ha indotto l’apoptosi sia in vitro che in vivo, cui ha fatto seguito una sopravvivenza più lunga dell’animale e un miglioramento dei segni neurologici. Come approccio alternativo per superare la resistenza, gli scienziati hanno testato la somministrazione nucleare mediante nuove nanoparticelle magnetiche nucleo-guscio in silice, funzionalizzate con il farmaco. Per vagliare la funzionalità delle nanoparticelle in vitro, il consorzio ha sviluppato un metodo di analisi con biosensore a chip, che si serve della risonanza plasmonica di superficie (SPR) e immaginografia cellulare. In tal modo hanno potuto studiare l’interazione di nanoparticelle con proteine e altri bersagli biologici. Innovativi modelli matematici e avanzati algoritmi di elaborazione di immagini hanno consentito agli scienziati di predire la biodistribuzione e di valutare la cinetica di rilascio di farmaci coniugati a nanoparticelle. In particolare, gli studiosi hanno scoperto che le nanoparticelle venivano somministrare di preferenza nella zona periferica del tumore, ovvero l’area tumorale responsabile della progressione della malattia e delle metastasi. Quest’area è protetta dalla cosiddetta barriera ematoencefalica e non è possibile altrimenti somministrare farmaci liberi a base di anilinochinazoline. Nel complesso, l’approccio teranostico di NANORESISTANCE profila la possibilità realizzare terapie mirate efficaci, aggirando i meccanismi di resistenza, somministrando i farmaci in siti tumorali inaccessibili a farmaci liberi e, in definitiva, utilizzando quantità minori di agenti terapeutici indicati. Si prevede così di ridurre al minimo i possibili effetti collaterali e migliorare il decorso della malattia e la sopravvivenza dei pazienti oncologici Guarda il video del progetto qui.
Parole chiave
Nanoparticelle, farmacoresistenza, cancro, EGFR, tirosin-chinasi, inibitore, anilinichinazoline, nanotubi in carbonio
