Nanopartículas teranósticas para evitar la farmacorresistencia en el cáncer
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un miembro de la superfamilia de las proteínas quinasas y constituye uno de los biomarcadores del cáncer más estudiados y validados. Muchos cánceres como el adenocarcinoma de pulmón y el glioblastoma presentan un EGFR mutado. Para tratarlos se utilizan los inhibidores de la tirosina quinasa (TK). Sin embargo, los tratamientos dirigidos al EGFR se vuelven ineficaces por la aparición de resistencias mediante la alteración de la expresión o la translocación de EGFR fosforilado activo, lo que demuestra la necesidad de diseñar nuevas alternativas terapéuticas. El equipo del proyecto NANORESISTANCE (Management of resistance to tyrosine kinase inhibitors with advanced nanosystems), financiado con fondos europeos, empleó nanosistemas para la administración de conjugados de inhibidores de la TK fluorescentes en el interior de la célula. El primer paso consistió en sintetizar de novo una quimioteca de inhibidores de la TK de la familia de las anilinoquinazolinas funcionalizados y dirigidos a los EGFR activados que han mutuado y presentan una expresión alterada. Las anilinoquinazolinas se emplearon por su capacidad de interaccionar con el sitio activo de la quinasa e inhibir su activación. Las que presentaban mayor actividad inhibidora se conjugaron con los nanotubos de carbono (NTC). La estrategia demostró una afinidad y especificidad por los EGFR muy elevadas y se logró liberar el fármaco en el citosol independientemente de la absorción mediada por el receptor. Se analizó in vitro la liberación en las células resistentes a los inhibidores de la TK y en los modelos ortotópicos de ratón con glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo. Con esta forma de administración se indujo la apoptosis tanto in vitro como in vivo y se logró mejorar la supervivencia del animal así como los signos neurológicos. Como alternativa para evitar la resistencia, se analizó también la liberación en el núcleo mediante nanopartículas de sílice núcleo-envoltura unidas al fármaco. Para determinar la eficacia de las nanopartículas in vitro, se creó un análisis con chip biosensor que empleaba resonancia de plasmones superficiales (RPS) y técnicas de imagen celular. Esta herramienta permitió el estudio de la interacción de nanopartículas con proteínas u otras dianas biológicas. Los innovadores modelos matemáticos y los algoritmos de procesado de imágenes avanzados permitieron predecir la biodistribución y evaluar la cinética de liberación de los conjugados nanopartícula-fármaco. Se observó que las nanopartículas solían liberarse en la zona periférica del tumor que es la región responsable de la progresión de la enfermedad y la metástasis. Esta área está protegida por la barrera hematoencefálica, estructura que las anilinoquinazolinas solas no pueden atravesar. En conjunto, se espera diseñar tratamientos dirigidos eficaces con la estrategia teranóstica desarrollada en NANORESISTANCE que eviten la aparición de resistencias mediante la liberación del fármaco en zonas del tumor inaccesibles con los tratamientos habituales y, además, con menos concentración de fármaco. De esta forma se pretende reducir los efectos secundarios y mejorar el curso de la enfermedad así como la supervivencia del enfermo. Puede ver aquí un vídeo sobre el proyecto.
Palabras clave
Nanopartículas, farmacorresistencia, cáncer, EGFR, tirosina quinasa, inhibidor, anilinoquinazolinas, nanotubos de carbono
