Durch oxidativen Stress induzierte Dysfunktion von BVR-A fördert die Insulinresistenz bei der Alzheimer-Krankheit
Post-mortem-Analyse von AD-Patienten zeigt, dass sich Gehirn-Insulinresistenz unter den Ursachen für den beobachteten kognitiven Verfall befindet. Das Projekt BVRINSULINAD (Biliverdin reductase-A in brain insulin signalling and oxidative stress-mediated neurodegeneration) hat die Rolle der Biliverdinreduktase-A (BVR-A) untersucht, eine neue Kinase, die an der Insulinsignalregulation beteiligt ist. BVR-A erwies sich als eine einzigartiges Ser / Thr / Tyr-Kinase, die direkt an der Insulin-Signalisierung beteiligt ist und einen Up-Stream-Regulator der Insulin-Signalkaskade darstellt. Die Forscher von BVRINSULINAD haben bereits in früheren Forschungsarbeiten gezeigt, dass eine durch oxidativen / nitrosativen Stress (OS / NS) induzierte Beeinträchtigung der BVR-A im menschlichen AD-Gehirn auftritt. Die Projektpartner untersuchten die altersabhängigen Veränderungen des BVR-A-Proteinspiegels und die Aktivierung sowie die oxidativen Stressmarker Ebenen (PC, HNE, 3-NT) insgesamt. Sie untersuchten auch IR-/IRS1-Ebenen und die Aktivierung im Gehirn des transgenen triple Mausmodells von AD (3xTg-AD). Dann untersuchten sie, ob diese Veränderungen die Amyloid-beta-Ebenen (Abeta) und den Proteinaggregatzustand beeinflussen. Die Forscher identifizierten auch zwei Phasen bei 3xTg Mäusen: eine Phase (3-6 Monate), die durch BVR-A-Inaktivierung und IRS-1 Hyperaktivierung charakterisiert wird und eine zweite (12-18 ;Monate), während der eine aufrechterhaltene BVR-A-Inaktivierung gleichzeitig mit IRS-1-Inaktivierung und mTOR hyper-Aktivierung einhergeht. Interessanterweise schreiten diese Veränderungen mit erhöhten OS / NS-Werten einher. Ähnliche Veränderungen wurden auch bei normalen Alterungsprozessen bei WT-Mäusen mit einem normalen Genom (aber nur in einem späten Stadium) festgestellt, wodurch die BVR-A-Behinderung als eine mögliche Brücke im Übergang von der normalen Alterung zu AD postuliert wird. Es wurde festgestellt, dass alle diese Ereignisse einer TNF-α-Erhöhung vorausgehen, von der man weiß, dass sie Gehirn-Insulinresistenz bei AD fördert. Um die Auswirkungen von mit einem Nasenspray angewendeten Insulin zu testen, um die BVR-A-Aktivität wieder zu beleben, verglichen die Forscher Mäuse vom Wildtyp und AD-Mäuse. Die Ergebnisse sind sehr ermutigend und werden in Kürze veröffentlicht. Die Pflege von Alzheimer-Patienten ist sehr kostspielig, und verzeichnet in Europa und weltweit einen dramatischen Anstieg. Die Forschungsergebnisse von BVRINSULINAD zeigen, dass weitere Forschung zur Rolle der BVR-A Beeinträchtigung bei dieser chronischen Erkrankung erforderlich ist und verspricht, eine mögliche Therapie zu liefern und Insulinresistenz zu verhindern.
Schlüsselbegriffe
Alzheimer-Krankheit, oxidativer Stress, Insulinresistenz, BVRINSULINAD, Biliverdin-Reduktase-A
