Wywołane przez stres oksydacyjny zaburzenia BVR-A sprzyjają insulinooporności w chorobie Alzheimera
Analiza post mortem pacjentów z chorobą Alzheimera wykazała, że insulinooporność w mózgu należy do przyczyn obserwowanej utraty zdolności poznawczych. Projekt BVRINSULINAD (Biliverdin reductase-A in brain insulin signalling and oxidative stress-mediated neurodegeneration) został zainicjowany, aby zbadać rolę reduktazy-A biliwerdyny (BVR-A), nowo odkrytej kinazy uczestniczącej w regulacji szlaków sygnałowych insuliny. Okazało się, że BVR-A jest unikalną kinazą Ser/Thr/Tyr bezpośrednio uczestniczącą w szlakach sygnałowych insuliny i stanowiącą regulator insulinowej kaskady sygnałowej, działający na wcześniejszych etapach tego szlaku. Naukowcy z projektu BVRINSULINAD wykazali już podczas wcześniejszych badań, że w mózgu osób z chorobą Alzheimera dochodzi do wywołanego przez stres oksydacyjny/nitrozacyjny (OS/NS) zaburzenia działania BVR-A. Uczestnicy projektu analizowali zależne od wieku zmiany w poziomie i aktywności białka BVR-A oraz całkowitym poziomie markerów stresu oksydacyjnego (PC, HNE, 3-NT). Badali też poziomy i aktywację IR/IRS1 w mózgu potrójnie transgenicznych myszy, będących modelem choroby Alzheimera (3xTg-AD). Następnie sprawdzali, czy te zmiany wpływają na poziom amyloidu beta (Abeta) nasilenie agregacji białek. Badacze wyróżnili dwa etapy choroby u myszy 3xTg: pierwszy (3-6 miesięcy) cechuje się inaktywacją BVR-A i hiperaktywacją IRS-1, a drugi (12-18 miesięcy), podczas którego utrzymująca się inaktywacja BVR-A zachodzi równolegle z inaktywacją IRS-1 i hiperaktywacją mTOR. Co ciekawe, te zmiany pogłębiały się wraz ze zwiększeniem poziomu OS/NS. Podobne zmiany stwierdzono też podczas prawidłowego starzenia się myszy typu dzikiego, o prawidłowym genomie (lecz tylko na późnych etapach), tym samym zaburzenia działania enzymu BVR-A mogą stanowić punkt przełomowy między prawidłowym starzeniem się a chorobą Alzheimera. Stwierdzono, że wszystkie te zdarzenia poprzedza podwyższenie się poziomu TNF-α, będące znanym czynnikiem sprzyjającym insulinooporność mózgu w przebiegu choroby Alzheimera. Aby sprawdzić wpływ podania donosowego insuliny w aerozolu na odzyskanie aktywności BVR-A, badacze porównywali myszy typu dzikiego i będące modelem choroby Alzheimera. Wyniki są zachęcające i zostaną niedługo opublikowane. Opieka nad pacjentami z chorobą Alzheimera jest bardzo kosztowna, a liczba chorych dramatycznie rośnie w Europie i na świecie. Wyniki projektu BVRINSULINAD dają nadzieję, że dalsze prace nad rolą zaburzenia aktywności BVR-A w tej przewlekłej chorobie przełożą się na nowe metody leczenia jej i zapobiegania insulinooporności.
Słowa kluczowe
Choroba Alzheimera, stres oksydacyjny, insulinooporność, BVRINSULINAD, reduktaza-A biliwerdyny
