Un dysfonctionnement de la BVR-A, résultant du stress oxydatif, induit une résistance à l'insuline avec la maladie d'Alzheimer
L'analyse post-mortem de patients atteints de la maladie d'Alzheimer a montré que la résistance du cerveau à l'insuline est l'une des causes du déclin cognitif. Les chercheurs du projet BVRINSULINAD (Biliverdin reductase-A in brain insulin signalling and oxidative stress-mediated neurodegeneration) ont étudié le rôle de la biliverdine réductase-A (BVR-A), une kinase récemment découverte qui participe à la régulation de la signalisation de l'insuline. La BVR-A se présente comme une kinase Ser/Thr/Tyr unique, directement impliquée dans la signalisation de l'insuline et agissant comme un régulateur amont de la cascade de signalisation de l'insuline. Les chercheurs de BVRINSULINAD avaient démontré lors de travaux précédents que le stress oxydatif et nitrosatif induit un dysfonctionnement de la BVR-A dans le cerveau de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les partenaires du projet ont analysé les changements de la quantité et de l'activation de la protéine BVR-A en fonction de l'âge, ainsi que le niveau total de marqueurs de stress oxydatif (PC, HNE, 3-NT). Ils ont aussi étudié les niveaux et l'activation des IR/IRS1 dans le cerveau de souris Alzheimer modèles triplement transgéniques (3xTg-AD). Ils ont ensuite cherché si ces changements influençaient la quantité de la protéine amyloïde bêta (Abeta) et son degré d'agglomération. Les chercheurs ont aussi découvert deux phases chez les souris 3xTg: l'une (3 à 6 mois) caractérisée par l'inactivation de la BVR-A et l'hyper-activation de l'IRS-1, l'autre (12 à 18 mois) pendant laquelle l'inactivation continue de la BVR-A s'accompagne de l'inactivation de l'IRS-1 et d'une hyper-activation de la mTOR. Point intéressant, ces changements augmentent avec le niveau du stress oxydatif et nitrosatif. Des modifications similaires ont aussi été constatées lors du vieillissement normal chez des souris avec un génome normal (mais seulement à une étape ultérieure), faisant du dysfonctionnement de la BVR-A une cause possible de la transition du vieillissement normal vers la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs ont constaté que tous ces évènements précèdent l'augmentation du TNF-a, un facteur connu pour favoriser la résistance du cerveau à l'insuline dans un contexte de maladie d'Alzheimer. Les chercheurs ont comparé des souris normales et Alzheimer, pour tester si un spray nasal d'insuline pouvait restaurer l'activité de la BVR-A. Les résultats sont très encourageants et seront publiés sous peu. Le coût des soins de la maladie d'Alzheimer est très élevé et augmente fortement en Europe et dans le monde. Les travaux de BVRINSULINAD montrent que d'autres recherches sur le rôle du dysfonctionnement de la BVR-A dans cette maladie chronique pourraient conduire à une thérapie et éviter la résistance à l'insuline.
Mots‑clés
Maladie d'Alzheimer, stress oxydatif, résistance à l'insuline, BVRINSULINAD, biliverdine réductase-A
