Molekularer Kickstarter im Kampf gegen Adipositas
Das EU-finanzierte Projekt ADIPONRF2(öffnet in neuem Fenster) (Targeting the Keap1/Nrf2 pathway in adipose tissue for obesity prevention and treatment) sollte herausfinden, wie durch Manipulation des Keap1/Nrf2-Signalwegs im Fettgewebe Adipositas und metabolischem Syndrom gegengesteuert werden kann. Fettleibigkeit geht einher mit chronischem oxidativen Stress im Fettgewebe. Die Forscher untersuchten daher Mausmodelle und Zellkultursysteme, die Nrf2 über- oder unterexprimieren, da dieser Signalweg eine Reihe antioxidativer und zytoprotektiver Gene reguliert. Wie sich zeigte, beeinflusste die Nrf2-Aktivierung die Fettbildung und Bioenergetik brauner und weißer Fettzellen, sodass eine teilweise Hemmung der Differenzierung weißer Adipozyten erreicht wurde. Eine Aktivierung des Keap1/Nrf2-Signalwegs erhöhte den Sauerstoffverbrauch bei reifen braunen Adipocyten. Am fettinduzierten Adipositasmodell setzte die Aktivierung von Nrf2 ein Transkriptionsprogramm in Gang, das bei Substraten ohne Kohlenhydrate die Fettbildung und Glukoseproduktion unterdrückt. Die Forscher identifizierten auch viele Nrf2-Zielgene wie Notch 1. Die Überexpression von Notch 1 in Adipozyten führt zu einem hochresistenten Phänotyp, da die Vermehrung von weißem Fettgewebe gestoppt wird. Wie der durch fettreiche Ernährung bei NRF2-defizienten Mäusen induzierte metabolische Phänotyp zeigt, ist die Aktivierung des Nrf2-Signalwegs eine wirksame Methode, um ernährungsbedingte Fettleibigkeit zu verhindern. Die im Projekt entwickelten Zelllinien und ADIPONRF2-Mausmodelle könnten Grundlage für weitere Studien sein, und die Umsetzung der Ergebnisse in klinische Studien wird dazu beitragen, diese Therapieform beim metabolischen Syndrom zu etablieren. Von Bedeutung ist vor allem die Entdeckung, dass Nrf2 mit Sulforaphan aus Brokkoliextrakt aktiviert werden kann. Beiträge hierzu erschienen in den unabhängigen Fachzeitschriften Molecular Metabolism, Archives of Biochemistry und Biophysics.
Schlüsselbegriffe
Adipositas, Brokkoli, Nrf2, chronischer oxidativer Stress, Notch 1, Sulforaphan
