cAMP-Proteine bei der Schlafkrankheit – potenzielle therapeutische Zielstruktur und Arten der Resistenzbildung
Neuere Hinweise zeigten, dass der cAMP-Stoffwechsel Einfluss auf die Parasitenproliferation und Zellteilung haben könnte. Inhibitoren von Enzymen, die cAMP synthetisieren oder abbauen, töteten den Parasiten, was den cAMP-Metabolismus als ausgezeichnete therapeutische Zielstruktur bei HAT bestätigt. Noch ist jedoch unbekannt, wie Veränderungen der cAMP-Konzentration zum beobachteten Zellteilungsdefekt führen. Um dies zu klären, untersuchte das EU-finanzierte Projekt TRYPCARPINTERACTORS (Uncovering the components and interactors of a novel cAMP signalling pathway and characterisation of its role in cytokinesis in Trypanosoma brucei) die nachgeschalteten cAMP-Effektorproteine bei Trypanosomen. Die Forscher entwickelten einen vorwärts gerichteten genetischen Ansatz, mit dem cAMP-Response-Proteine (CARPs) identifiziert werden konnten. Ein Knockdown dieser Proteine mittels RNAi induzierte Resistenzen gegen erhöhte cAMP-Werte. In Wirkstoffsensitivitätstests wurden insgesamt zehn CARPs validiert, die an den cAMP-Signalkaskaden beteiligt sein könnten. Durch Repression mindestens eines CARP wurde ein drastischer Phänotyp für Zellteilung induziert, der mit der durch genetische oder pharmakologische Manipulation der intrazellulären cAMP-Konzentration vergleichbar war. Insgesamt wurden zwei Phänotypen identifiziert, die mit extremen Veränderungen der cAMP-Konzentration einhergehen: blockierte Zellteilung bei Parasitenstadien in der Blutbahn sowie gestörte soziale Motilität bestimmter Entwicklungsstadien des Parasiten. Weitere Analysen von CARP und möglichen interagierenden Proteinen sollen Signalwege aufzeigen, die die cAMP-Signalgebung bei Trypanosomatiden vermitteln. Insgesamt bestätigt TRYPCARPINTERACTORS damit derzeitige EU-Studien, die an der cAMP-modulierenden Maschinerie als therapeutischer Zielstruktur bei HAT forschen. Die neuen mechanistischen Einblicke zeigen die wichtige Rolle von CARP für die Trypanosomenbiologie und die Resistenzbildung gegenüber cAMP-Modulatoren auf.
Schlüsselbegriffe
Vernachlässigte tropische Krankheiten, Schlafkrankheit, afrikanische Trypanosomiasis, Parasit, Zellsignalweg, zyklisches Adenosinmonophosphat, cAMP, cAMP response proteins genetic screening, genomweite RNAi
