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Uncovering the components and interactors of a novel cAMP signalling pathway and characterisation of its role in cytokinesis in Trypanosoma brucei

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cAMP-Proteine bei der Schlafkrankheit – potenzielle therapeutische Zielstruktur und Arten der Resistenzbildung

Die Schlafkrankheit (Human African trypanosomiasis, HAT) ist eine tödliche Krankheit, die durch den Parasiten Trypanosoma brucei ausgelöst wird. Derzeitige Therapien gehen mit schweren Nebenwirkungen einher oder sind wegen Resistenzbildung ineffektiv.

Gesundheit

Neuere Hinweise zeigten, dass der cAMP-Stoffwechsel Einfluss auf die Parasitenproliferation und Zellteilung haben könnte. Inhibitoren von Enzymen, die cAMP synthetisieren oder abbauen, töteten den Parasiten, was den cAMP-Metabolismus als ausgezeichnete therapeutische Zielstruktur bei HAT bestätigt. Noch ist jedoch unbekannt, wie Veränderungen der cAMP-Konzentration zum beobachteten Zellteilungsdefekt führen. Um dies zu klären, untersuchte das EU-finanzierte Projekt TRYPCARPINTERACTORS (Uncovering the components and interactors of a novel cAMP signalling pathway and characterisation of its role in cytokinesis in Trypanosoma brucei) die nachgeschalteten cAMP-Effektorproteine bei Trypanosomen. Die Forscher entwickelten einen vorwärts gerichteten genetischen Ansatz, mit dem cAMP-Response-Proteine (CARPs) identifiziert werden konnten. Ein Knockdown dieser Proteine ​​mittels RNAi induzierte Resistenzen gegen erhöhte cAMP-Werte. In Wirkstoffsensitivitätstests wurden insgesamt zehn CARPs validiert, die an den cAMP-Signalkaskaden beteiligt sein könnten. Durch Repression mindestens eines CARP wurde ein drastischer Phänotyp für Zellteilung induziert, der mit der durch genetische oder pharmakologische Manipulation der intrazellulären cAMP-Konzentration vergleichbar war. Insgesamt wurden zwei Phänotypen identifiziert, die mit extremen Veränderungen der cAMP-Konzentration einhergehen: blockierte Zellteilung bei Parasitenstadien in der Blutbahn sowie gestörte soziale Motilität bestimmter Entwicklungsstadien des Parasiten. Weitere Analysen von CARP und möglichen interagierenden Proteinen sollen Signalwege aufzeigen, die die cAMP-Signalgebung bei Trypanosomatiden vermitteln. Insgesamt bestätigt TRYPCARPINTERACTORS damit derzeitige EU-Studien, die an der cAMP-modulierenden Maschinerie als therapeutischer Zielstruktur bei HAT forschen. Die neuen mechanistischen Einblicke zeigen die wichtige Rolle von CARP für die Trypanosomenbiologie und die Resistenzbildung gegenüber cAMP-Modulatoren auf.

Schlüsselbegriffe

Vernachlässigte tropische Krankheiten, Schlafkrankheit, afrikanische Trypanosomiasis, Parasit, Zellsignalweg, zyklisches Adenosinmonophosphat, cAMP, cAMP response proteins genetic screening, genomweite RNAi

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