La señalización del AMPC en la enfermedad del sueño: una diana farmacológica potencial y un modo de resistencia
Descubrimientos recientes revelaron que el AMPc desempeña un papel importante en la proliferación y en la división celular del parásito. La inhibición de las enzimas que sintetizan o degradan el AMPc mata al parásito, demostrando de manera inequívoca que el metabolismo del AMPc constituye una excelente diana farmacológica frente a la TAH. Sin embargo, actualmente se desconoce cómo los cambios en las concentraciones del AMPc se traducen en los defectos observados en la división celular. Para responder a esta cuestión, los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea TRYPCARPINTERACTORS (Uncovering the components and interactors of a novel cAMP signalling pathway and characterisation of its role in cytokinesis in Trypanosoma brucei) se propusieron estudiar las proteínas efectoras derivadas de la ruta de señalización del AMPc en la tripanosomiasis. Para tal fin, los investigadores desarrollaron un método de genética directa que ayudó a identificar proteínas de respuesta a AMPc (CARP). En este contexto, la supresión de la expresión de estas proteínas empleando ARNi permitió inducir resistencia a concentraciones elevadas de AMPc. Seguidamente, los ensayos de sensibilidad farmacológica validaron un total de diez proteínas CARP, que posiblemente participan en las cascadas de señalización del AMPc. La represión de al menos una de las CARP resultó en un fenotipo de división celular alterado parecido al observado en la manipulación genética o farmacológica de la concentración intracelular del AMPc. Específicamente, los investigadores identificaron dos fenotipos relacionados con cambios extremos en las concentraciones del AMPc, a saber: un bloqueo de la división celular de la forma del parásito en la circulación sanguínea del huésped humano y una alteración de la motilidad social de la forma del parásito en el insecto huésped. Se espera que análisis futuros de las CAPR y proteínas candidato que interaccionan con estas ayuden a desvelar las rutas que median en la señalización del AMPc en la tripanosomiasis. En conjunto, los resultados del proyecto TRYPCARPINTERACTORS favorecen las iniciativas financiadas por la Unión Europea destinadas a desarrollar métodos para actuar de manera específica contra la maquinaria de modulación del AMPc como estrategia para tratar la TAH. Es más, la información mecanicista obtenida resalta no solo importancia de las CARP en la biología de Trypanosoma brucei, sino también su papel en el desarrollo de resistencia a los fármacos moduladores del AMPc.
Palabras clave
Enfermedad tropical desatendida, enfermedad del sueño, tripanosomiasis africana, parásito, señalización celular, adenosín monofosfato cíclico, AMPc, cribado genético de proteínas de respuesta a AMPc, cribado genético del ARNi a nivel del genoma completo
