Los polisacáridos podrían ser la clave para los tratamientos que refuerzan la inmunidad
Los polisacáridos son polímeros a base de carbohidratos omnipresentes en las células vivas. Resultan fundamentales para numerosos procesos biológicos y permiten a las células reconocer moléculas y controlar la interacción entre las células. Dentro de las células, participan en el plegamiento, el posicionamiento, el transporte y el control de calidad de las proteínas. Los virus y las bacterias no solo se fijan ellos mismos a los polisacáridos, a veces, las proteínas espiculares de los virus, como el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2), están recubiertas de polisacáridos, lo cual camufla el virus ante el sistema inmunitario. Los cambios en los polisacáridos suelen correlacionarse con estados patológicos, como la inflamación y el cáncer. La estructura de los polisacáridos no está codificada genéticamente, sino que es el resultado de las acciones de varias enzimas que transforman polisacáridos, lo cual dificulta descubrir su posición y composición. Además, su complejidad también complica la manipulación con los métodos actuales. El proyecto SWEETOOLS, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, desarrolló una metodología para construir bibliotecas de polisacáridos unidos a un péptido. Estos «conjugados glucopéptidos» pueden emplearse para seleccionar varias enzimas que transforman polisacáridos. «Saber cómo diversas enzimas específicas se unen y transforman polisacáridos implica que los glucopéptidos de nuestra biblioteca pueden ajustarse para controlar el funcionamiento de enzimas específicas transformadoras de polisacáridos, lo cual permite el descubrimiento de nuevos fármacos», explica Milan Vrabel, coordinador del proyecto.
La biblioteca de glucopéptidos
Las bibliotecas de péptidos sintéticos son cadenas cortas de aminoácidos (de cuatro a quince en SWEETOOLS) preparadas mediante una técnica química denominada metodología «one-bead-one-compound» («una esfera un compuesto»). Un conjunto de esferas de resina polimérica que contiene un aminoácido se divide en porciones iguales a las cuales se añade el siguiente aminoácido. Estas porciones se agrupan y se emparejan químicamente con el siguiente aminoácido. Las esferas se dividen de nuevo y se repiten las etapas, lo cual genera una biblioteca sintética en que cada esfera contiene una secuencia única de aminoácidos: un péptido. SWEETOOLS añadió un pequeño inhibidor molecular que se une a enzimas selectivas, lo que da lugar a bibliotecas de péptidos con diferentes aminoácidos pero el mismo inhibidor. «Mientras que los péptidos reconocen, seleccionan y se unen a la enzima, el inhibidor detiene su funcionamiento. Podemos entonces controlar cualquier cambio resultante, como el hecho de que la inhibición de esta enzima refuerce el sistema inmunitario», añade Vrabel. La biblioteca de péptidos se construyó mediante reacciones «click», un conjunto de reacciones químicas selectivas, eficaces y rápidas. Posteriormente, se añadieron los residuos de los polisacáridos a los péptidos. La biblioteca de glucopéptidos resultante puede emplearse para encontrar proteínas, como lectinas, que reconozcan polisacáridos específicos. Dado que las bacterias y los virus utilizan este mecanismo para unirse a sus dianas, comprenderlo ofrece la posibilidad de derrocarlo. Se desarrollaron sondas para experimentos celulares que producían luz como resultado de reacciones químicas clave. Ello permitió al equipo seguir y visualizar las biomoléculas en detalle. «Los datos preliminares muestran que uno de nuestros glucopéptidos protege a los linfocitos T de la muerte celular inducida por la galectina 1, un mecanismo que ciertas células cancerosas utilizan para evadir nuestro sistema inmunitario. Con los beneficios de este glucoconjugado, podríamos luchar de forma más eficaz contra dichos tipos de cáncer», explica Vrabel.
Hacia un futuro de «fármacos vivos»
El equipo también descubrió que las versiones sintéticas de polisacáridos de origen natural pueden ser transformadas metabólicamente por células vivas y, de esa manera, formar glucoconjugados naturales. El equipo modificó estos últimos para que pudieran ser modificables «químicamente» en el interior de las células o en su superficie, lo cual ofrece inmunomoduladores más baratos. «Los reactivos podrían instalar moléculas artificiales en células vivas para protegerlas, evitar las interacciones celulares o fomentar nuevas interacciones. Podríamos instalar anticuerpos en células inmunitarias que, posteriormente, encontrarían y destruirían un cáncer o protegerían de los efectos secundarios tras un trasplante de órganos», concluye Vrabel. La primera solicitud de patente sobre la reingeniería química de células ya se ha presentado, y se están llevando a cabo varios experimentos «in vitro» con diferentes líneas celulares de cáncer.
Palabras clave
SWEETOOLS, péptidos, cáncer, biomolécula, polisacáridos, inmunidad, células, enzimas, virus, bacterias
