Regulatorische T-Zellen für die Hautregeneration
Die Gewebe-Immunhomöostase hängt von einem dynamischen Gleichgewicht zwischen Effektor-T-Zellen (Effector T-cells, Teff) und regulatorischen T-Zellen (Regulatory T-cells, Treg) ab. In Fällen einer Autoimmunität ist dieses Verhältnis gestört, sodass chronische Gewebeentzündungen entstehen können. Ein Verständnis der Autoimmunitäts-Pathogenese macht die Identifizierung wichtiger Determinanten der Teff-Treg-Wechselwirkung erforderlich. Haarfollikel und vor allem die Bulbusregion sind die am besten beschriebene Nische, in der adulte epitheliale Stammzellen der Haut vorliegen und von zentraler Bedeutung für die Haarfollikelfunktion. Hauthaarfollikel durchlaufen Regenerationsrunden, in denen zwischen hochsynchronisierten Ruhe- und Wachstumsphasen gewechselt wird. Die Verbindung der Treg-Funktion mit der Gewebe-Immunhomöostase zeigt sich an der menschlichen Autoimmunerkrankung Alopecia Areata, welche durch Fehler in dem Haarfollikelzyklus gekennzeichnet ist. Patienten, die Polymorphismen in Genen aufweisen, welche die Treg-Funktion steuern, und deren Augmentation, haben sich als klinisch wirksam erwiesen. Der Fokus des EU-finanzierten Projekts DCMERT (The role of dendritic cell subsets in the maintenance of effector and regulatory T-cells in the skin) lag darauf, die Bedeutung von Tregs hinsichtlich der haarfollikelassoziierten Stammzellenbiologie zu entschlüsseln. Zu diesem Zweck wurde ein gründlich beschriebenes Modell zur depilationsinduzierten Haarfollikelregeneration angewandt. Forscher beobachteten, dass die Abundanz, der Proliferationsindex und der Aktivierungszustand in einem direkten Zusammenhang mit der Haarfollikelstufe standen. Der Rückgang von Tregs in diesem Modell reduzierte den Haarnachwuchs im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen signifikant. Dies wurde mit der geringeren Proliferation von Haarfollikelstammzellen in Verbindung gebracht und legt nahe, dass Tregs während der Hautregeneration direkt über die Stammzellenfunktion stimuliert werden. Eine Gesamt-Transkriptom-RNA-Sequenzierung an Tregs der Haut enthüllte verschiedene molekulare Wege wie den Notch-Signalweg. Die exogene Verabreichung von Jagged 1 – der Ligand des Notch-Signalwegs – behob den Stammzellendefekt bei Mäusen mit Tregs-Mangel teilweise. Bei transgenen Mäusen mit Tregs, die einen Jagged1-Mangel aufwiesen, wurden ähnliche Resultate erzielt. Insgesamt untermauerten diese Experimente die Bedeutung des Notch-Signalwegs für die Treg-Interaktion mit epithelialen Stammzellen. Die DCMERT-Untersuchung lieferte erstmals Beweise für die Bedeutung von regulatorischen T-Zellen für die Follikelbiologie. Die funktionelle Anforderung von Tregs der Haut für die Stammzellenaktivierung und -differenzierung bietet eine Grundlage für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien. Die Anvisierung der Treg-Notch-Achse könnte über die Hautregeneration hinaus auf andere regenerative Gewebestörungen ausgeweitet werden.
Schlüsselbegriffe
Regulatorische T-Zellen, Haut, Haarfollikel, Autoimmunität, Stammzelle, DCMERT, Notch-Signalweg, Jagged 1
