Un approccio di biologia dei sistemi alla farmacoresistenza I biomarcatori stanno rivelandosi strumenti fondamentali per la diagnosi e la prognosi delle malattie, oltre che per i risultati delle terapie. Riuscire a prevedere la risposta ai farmaci anticancro è estremamente importante dal punto di vista clinico ma richiede la conoscenza delle origini dell’eterogeneità dei tumori. Salute © Jarun Ontakrai, Shutterstock Le scoperte della ricerca nel corso degli anni hanno portato all’individuazione di vari biomarcatori predittivi dei risultati terapeutici nel cancro, tuttavia è generalmente riconosciuto che non vi sono geni né proteine specifiche che permettono di spiegare il comportamento della malattia né di unificare le diverse risposte alle terapie. Considerata la natura clonale del cancro, inoltre, gli studi su larga scala su un gran numero di marcatori genetici potrebbero essere inadeguati a spiegare la risposta eterogenea della malattia agli interventi farmacologici. Per affrontare questo problema, il progetto SYSBIODREZ (Systems biology approach to predicting outcomes of lung cancer therapies and strategies to overcome drug resistance in vitro), finanziato dall’UE, ha cercato di abbinare le analisi ad alto contenuto con metodi teorici e computazionali per comprendere in modo globale le origini dell’eterogeneità cellulare dei tumori nella risposta ai farmaci che li contrastano. In questo contesto, gli scienziati hanno utilizzato un flusso di lavoro basato sulla farmacologia dei sistemi che ha impiegato singole cellule per svolgere analisi ad alto rendimento delle risposte agli agenti anticancro, applicando questo metodo alla previsione delle risposte nel cancro ai polmoni. In particolare, hanno quantificato l’importanza relativa dei diversi meccanismi di resistenza TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) nelle cellule cancerose con diversi genotipi. A differenza della maggior parte degli studi, il team SYSBIODREZ ha utilizzato singole cellule per produrre oltre 600 000 caratteristiche della dinamica dei recettori seguendo l’attivazione TRAIL e per quantificare le proteine regolatrici. Il lavoro ha permesso di testare vari farmaci e ligandi naturali e gli scienziati sono riusciti a determinare i rapporti esistenti tra fenotipi e livelli di proteine a livello di singole cellule. Lo studio, inoltre, ha fornito evidenze molto interessanti che spiegano il motivo per il quale finora gli anticorpi terapeutici basati su recettori di morte multipli hanno fornito risultati deludenti negli studi clinici. Il consorzio ha dimostrato in modo conclusivo una straordinaria mancanza di potenza degli anticorpi apomab nell’indurre l’apoptosi delle cellule cancerose, rispetto ai ligandi endogeni ricombinanti dei recettori della morte. Nel complesso, lo studio SYSBIODREZ ha dimostrato la validità di una piattaforma di biologia dei sistemi nell’identificazione dei meccanismi responsabili dell’eterogeneità del cancro, un risultato che potrebbe essere sfruttato in vari tipi di cancro per chiarire i meccanismi di resistenza ai vari farmaci. Parole chiave Biologia dei sistemi, resistenza farmacologica, biomarcatori, farmaci anticancro, SYSBIODREZ
