NF-κB-Signalisierung in dendritischen Zellen
DZ dienen als wichtige Boten zwischen angeborener und adaptiver Immunität, indem sie mithilfe von Erreger erkennenden Rezeptoren (PPR) spezifische molekulare Muster, wie sie in Bakterien, Viren, Parasiten und Pilzen zu finden sind, erkennen. Das Auslösen dieser Rezeptoren führt zur Produktion von spezifischen Zytokinen, die wiederum die T-Zell-Differenzierung induzieren. Von zentraler Bedeutung für die Regulierung dieser Zytokine ist die Aktivierung und die nukleäre Translokation des Schlüsseltranskriptionsfaktors NF-κB. Das Ubiquitin-modifizierende Enzym A20/TNFAIP3 reguliert wiederum die Signalisierung durch NF-κB. Um die Rolle von A20 in der DZ-Biologie näher zu beschreiben, führte das EU-geförderte Projekt A20 DC SUBSETS (Immune regulation of NF-kappaB in dendritic cell subsets by the ubiquitin editing enzyme A20) RNA-Sequenzierung der nächsten Generation an A20-Knock-out- ( KO), heterozygoten und Wildtyp- (WT) DZ durch. Die Ergebnisse zeigten eine unterschiedliche Expression von fast 2.000 Genen, die an der Th17-Zelldifferenzierung, der B-Zell-Aktivierung sowie der Anziehung und dem Wachstum von Neutrophilen beteiligt sind. In vitro-Experimente an Co-Kulturen von Th-naiven Zellen mit DZ zeigten, dass der Mangel an A20 die Differenzierung in Richtung der Th17-Linie neigte, während WT-DZ Th2-Zellen induzierten. Die Wissenschaftler untersuchten die Wirkung von A20-Mangel in mehreren DZ-Untergruppen, um eine bestimmte Rolle für jede Untergruppe bei der Aufrechterhaltung der Immun-Homöostase zu entdecken. Eine interessante Beobachtung wurde gemacht, als A20 speziell in Lungen-DZ bei einem Modell für allergisches Asthma und Influenza-Infektion gelöscht wurde. Diese Tiere wurden vor Th2-assoziierten Immunreaktionen geschützt, aber konnten eine Influenza-Infektion im Vergleich zu Kontrollmäusen besser beseitigen. Insgesamt lieferte die Arbeit von A20 DC SUBSETS grundlegende Einblicke in die DZ-Biologie und die kontextabhängige Bedeutung der NF-κB-Signalisierung. Die generierten Ergebnisse könnten als Grundlage für weitere Analysen dienen, um wichtige DZ-Prozesse zu verstehen und spezifische Targeting-Strategien zu entwickeln. Letztere besitzen das Potenzial, zu neuen Therapien für Immunkrankheiten zu führen.
Schlüsselbegriffe
NF-κB, dendritische Zellen, DC-Subsets, A20/TNFAIP3, T-Zell
