Synthese von Biomolekülen
Nach dem Vorbild der natürlichen Synthese von komplexen Molekülen wurden bereits zahlreiche iterative Methoden entwickelt, mit denen sich effizient Biomoleküle konstruieren lassen. Das EU-finanzierte Projekt ALCAMS (Application of assembly line synthesis to the construction of biologically active molecules) setzte nun neue Methoden zur Synthese funktioneller komplexer biologischer Moleküle ein. Grundlage der spektakulären neuen Methode von ALCAMS ist die Reaktion eines lithiierten Carbamats mit einem Boronsäureester, sodass ein homologiertes Produkt entsteht. Diese Reaktion kann iterativ ohne Zwischenreinigung stattfinden, sodass komplexe Moleküle entstehen, deren relative wie auch absolute stereochemische Eigenschaften vollständig kontrollierbar sind. Der wichtigste neue Ansatz war der Einsatz von α-Silylcarbenoiden als maskierte Sauerstoffbausteine zusammen mit chiralen lithiierten Benzoatestern bei der iterativen Homologation von Boronsäureestern. Damit können mehrere Silylgruppen und Methylseitengruppen in Kohlenstoffketten mit vollständiger Stereokontrolle gebildet und schließlich Kohlenstoff-Silicium-Bindungen stereospezifisch oxidiert werden, was zur Bildung des gewünschten Polypropionatkerns führt. Diese iterative Methode wird primär über Reagenzienzusätze gesteuert, um verschiedene Isomere mit ausgezeichneter Diastereoselektivität zu synthetisieren. Nach umfangreichen Analysen entwickelten die Wissenschaftler erfolgreich neue chirale Silizium-haltige Bausteine für eine maskierte Sauerstofffunktionalität. Anfänglich entstanden aus solchen Zwischenstufen in Anwesenheit stöchiometrischer Mengen an externen chiralen Liganden Produkte ohne Selektivität bei der Lithierungs-Borylierungsreaktion. Das Problem wurde gelöst, indem ein chiraler zusätzlicher Seitenarm in den Silylanteil des Carbenoidvorläufers eingebaut wurde. Mit den neuen Carbenoid-Bausteinen wurde die Eignung für die künstliche Synthese von Polypropionaten demonstriert. Dabei fand man heraus, dass die chiralen Seitenarme im homologierten Produkt 19 unter sichtbaren Licht-Photoredox-Bedingungen entfernt werden können, sodass Methoxysilan 20 entsteht. Schließlich wurde aus dem Methoxysilanzwischenprodukt 20 über zwei aufeinanderfolgende Homologationssequenzen das gewünschte Produkt 21 mit hoher Stereokontrolle erzeugt. Abschließend erstellte ALCAMS ein hocheffektives Syntheseprotokoll. Für die iterative Homologation musste ein optimiertes Protokoll entwickelt werden, um hohe Genauigkeit zu erreichen und den Ansatz zur Synthese von natürlichen Polypropionatprodukten nutzen zu können.
Schlüsselbegriffe
Biomoleküle, komplexe Moleküle, ALCAMS, lithiiertes Carbamat, Boronsäureester
