Neue Einblicke in die Telomerregulierung
Bei Säugetieren werden die Chromosomenenden bei der Genomreplikation nicht mitkopiert, sodass sich diese immer weiter verkürzen. Damit keine Gene verloren gehen, besitzen Säugetier-Chromosomen an den Endregionen sich wiederholende Sequenzen. Diese so genannten Telomere verhindern die Aktivierung des DNA-Schadens-Checkpoints. Werden Telomere hingegen zu lang, drohen Instabilität und Rekombination. In bestimmten Zellen des Körpers (Keimbahn- und Stammzellen) sorgt eine evolutionär hoch konservierte reverse Transkriptase - die so genannte Telomerase - dafür, dass die Telomere der Chromosomen verlängert werden. Auf diese Weise wird dort die Unfähigkeit, die Chromosomenenden vollständig zu replizieren, kompensiert. Wie jedoch die Telomerverlängerung reguliert und damit eine ständige Verlängerung und Instabilität vermieden wird, ist noch nicht hinreichend geklärt. Hierzu führte das EU-finanzierte Projekt TELOSCREEN (How spontaneous telomeric fusions occur: unravelling new pathways required for end protection) an Schizosaccharomyces pombe als Modellorganismus einen transposonbasierten genetischen Screen durch, um neue, für die Telomer-Homöostase erforderliche Proteine zu finden. Wie sich zeigte, ist die hochkonservierte Phosphatase Ssu72 ein Regulator der Telomerase. Offenbar besitzen Ssu72-Mutanten drei- bis fünfmal längere Telomere als Wildtyp-Zellen sowie eine Checkpoint-Aktivierung und DNA-Schadensantwort. Bei Mutanten konnte der einzelsträngige DNA-bindende Komplex, der die verzögerte Strangsynthese und die Telomerasehemmung fördert, nicht rekrutiert werden, was eindeutig belegt, dass Ssu72 an der verzögerten Strangsynthese und Hemmung der Telomeraserekrutierung beteiligt ist. Ähnliches war in menschlichen Zellen bei der Abwärtsregulierung der SSU72-Expression zu beobachten, was eine Telomerverlängerung und Zellzyklusarrest induzierte. Insgesamt lieferte TELOSCREEN wichtige neue Erkenntnisse zur Telomerregulierung und -homöostase. Da die Telomerase in Krebszellen aktiv ist, werden diese Informationen nicht nur Einblicke in die Tumorentstehung geben, sondern auch Grundlage für innovative Krebsmedikamente sein.
Schlüsselbegriffe
Telomere, Chromosom, Telomerase, TELOSCREEN, Ssu72
