Mechanizm regulacji długości telomeru

Zachowanie stałej długości chromosomów ma kluczowe znaczenie dla czynności komórki. Dogłębne poznanie tego procesu ma więc istotny wpływ na identyfikację czynników warunkujących powstawanie nowotworów.

Badania podstawowe

Zdrowie

Proces replikacji genomu ssaków z natury nie jest w stanie skopiować końca chromosomu, co powoduje stopniowe jego skracanie. Aby zapobiec utracie genów, natura wyposażyła chromosomy w umieszczone na ich końcach powtarzające się sekwencje nazywane telomerami, blokujące aktywację mechanizmu uszkadzającego DNA. Jednakże zbyt duża długość telomerów może powodować ich niestabilność i rekombinację. Niektóre komórki ciała, jak komórki rozrodcze czy macierzyste, zawierają telomerazę – wysoce ewolucyjną, konserwatywną, odwrotną transktyptazę wydłużającą telomery w chromosomach. Kompensuje to niezdolność komórek do pełnej replikacji końców chromosomów. Jak dotąd mechanizm regulacji wydłużania telomerów w sposób pozwalający uniknąć nadmiernego zwiększenia długości i powstawania niestabilnych telomerów nie jest dobrze poznany. Aby temu zaradzić, w ramach finansowanego ze środków UE projektu TELOSCREEN (How spontaneous telomeric fusions occur: unravelling new pathways required for end protection) przebadano modelowy organizm Schizosaccharomyces pombe. W opartym na transpozonach genetycznym badaniu przesiewowym odkryto nowe białka niezbędne do homeostazy telomerów. Okazało się, że regulatorem telomerazy jest wysoce konserwatywna fosfataza Ssu72. Naukowcy zauważyli, że telomery w mutantach Ssu72 są trzy do pięciu razy dłuższe niż w komórkach typu dzikiego, jak również powodują aktywację punktu kontrolnego cyklu komórkowego oraz odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Mutanty nie inicjują jednoniciowego kompleksu wiążącego DNA, co sprzyja syntezie nici opóźnionych i zahamowanie aktywności telomerazy. Wyraźnie dowodzi to wpływu Ssu72 na syntezę nici opóźniających i hamowanie przyłączania telomerazy. Podobne wyniki uzyskano w przypadku komórek ludzkich, w których obniżenie ekspresji SSU72 powoduje wydłużenie się telomerów i zatrzymanie cyklu komórkowego. Wyniki badania TELOSCREEN pozwoliły dogłębnie zrozumieć procesy regulacji i homeostazy telomerów. Komórki nowotworowe zawierają aktywną telomerazę, z tego powodu uzyskane w ramach projektu dane nie tylko pozwolą poznać mechanizmy rozwoju nowotworów, ale również tworzyć nowe terapie antyrakowe.