Una técnica de síntesis novedosa para el diseño de medicamentos
Durante años, las técnicas de producción de medicamentos se basan en la investigación de pequeñas moléculas que actúan sobre dianas celulares específicas. Sin embargo, la llegada de las técnicas genómicas ha cambiado el rumbo de esta investigación, que ahora se basa en el diseño de fármacos frente a dianas implicadas en las distintas enfermedades. Pero este método tiene sus limitaciones, ya que no todas las dianas biológicas se pueden alterar a través de los fármacos. Este tipo de dianas suelen ser sustancias no enzimáticas cuya función depende de la interacción proteína-proteína y no de la unión de un ligando. Por ello, resulta complicado diseñar inhibidores y predecir el resultado de la alteración de la relación función-estructura. Para abordar esta cuestión, es necesario crear quimiotecas de pequeñas moléculas con diferentes estructuras. Para alcanzar este objetivo, el equipo de DOS-PEPTIDOMIMETICS (Diversity-oriented synthesis of conformationally constrained peptidomimetics), financiado con fondos europeos, desarrolló una técnica de síntesis para generar una quimioteca de compuestos muy dispares. La técnica de síntesis orientada a la diversidad (DOS) empleó el amino éster a-metil-a-propargyl como punto de partida para generar una quimioteca de cuarenta moléculas novedosas con un estereocentro cuaternario. Estas moléculas pequeñas complejas presentaban una estructura diversa y un interés biológico elevado. Se trabajó con la hipótesis según la cual la forma general de la molécula y sus propiedades constituían los principales factores que definían su efecto biológico. En este contexto, se incluyeron moléculas de estructura muy diversa y compleja que fueron validadas mediante análisis informáticos. De esta forma se generaron compuestos nuevos biológicamente activos con aplicaciones clínicas como antibióticos y antineoplásicos o bien para análisis fenotípicos. En siguiente paso será investigar una estrategia de predicción multidiana in silico para identificar posibles cabezas de serie contra numerosas dianas biológicas. Además, la ampliación de la estrategia de síntesis incluye un mayor número de modificaciones de la estructura y mayor diversidad molecular. En conjunto, se espera que la técnica diseñada en DOS-PEPTIDOMIMETICS proporcione candidatos clínicos con perfiles fisicoquímicos más adecuados para aumentar la posibilidad de crear fármacos y comercializarlos. Además de las innegables ventajas para el sistema sanitario, el proyecto reforzará la competitividad de Europa en el sector farmacéutico.
Palabras clave
Diseño de medicamentos, estructura, DOS-PEPTIDOMIMETICS, síntesis orientada a la diversidad, amino éster a-metil-a-propargyl
