Une nouvelle approche synthétique pour la découverte de médicaments
Depuis des années, les approches inspirées par la pharmacologie ont consisté à rechercher des petites molécules agissant sur des cibles moléculaires spécifiques. Mais les progrès des technologies génomiques ont guidé ces activités de recherche vers la conception de médicaments visant des cibles connues pour être liées à la maladie. Cette évolution a généré un grand nombre de problèmes car toutes les cibles biologiques ne constituent pas des cibles thérapeutiques. Les cibles non thérapeutiques sont en général des protéines non enzymatiques dont la fonction repose sur une interaction protéine-protéine plutôt que sur une liaison au ligand. Il est donc difficile de concevoir des inhibiteurs et de prévoir le résultat d'une perturbation de la relation structure-fonction. Pour résoudre ce problème, il faut disposer de chimiothèques de petites molécules présentant une forte diversité de châssis moléculaires. Pour atteindre cet objectif, les scientifiques du projet DOS-PEPTIDOMIMETICS (Diversity-oriented synthesis of conformationally constrained peptidomimetics), financé par l'UE, ont développé une nouvelle approche synthétique visant à générer une chimiothèque de composés extrêmement divers. Leur approche de synthèse orientée vers la diversité (DOS) a utilisé l'ester amino a-méthyl-a-propargyl comme point de départ pour générer une chimiothèque de 40 nouvelles molécules présentant un centre stéréogène quaternaire. Ces petites molécules complexes étaient structurellement diverses et présentaient une meilleure pertinence biologique. Les chercheurs se sont appuyés sur l'hypothèse selon laquelle la forme globale d'une molécule et ses propriétés sont les principaux facteurs contrôlant ses effets biologiques. À cette fin, ils ont mis en œuvre un degré élevé de diversité structurelle et de complexité moléculaire, qui a été validé par des analyses numériques. Ce travail a débouché sur la génération de nouveaux composés biologiquement actifs qui pourraient être exploités pour un criblage antibactérien, anticancéreux ou phénotypique. La prochaine étape consistera à étudier une approche de prévision multicible in silico pour identifier de possibles actions sur une large gamme de cibles biologiques connues. Le développement de la stratégie synthétique impliquerait également plus de modifications du châssis moléculaire et enrichirait la diversité moléculaire existante. Globalement, l'approche de DOS-PEPTIDOMIMETICS devrait fournir des candidats cliniques présentant de meilleurs profils physicochimiques, ce qui augmentera leurs chances d'être commercialisés comme médicaments. En plus d'un impact évident sur le domaine de la santé, ce projet renforcera la compétitivité européenne dans le secteur de l'industrie pharmaceutique.
Mots‑clés
Découverte de médicaments, châssis moléculaire, DOS-PEPTIDOMIMETICS, synthèse orientée vers la diversité, amino ester a-méthyl-a-propargyl
