Nowa metoda syntezy leków
Przez wiele lat metody oparte na farmakologii związane były z badaniem małych cząsteczek działających na konkretne cele komórkowe. Jednakże postępy technologiczne w genomice spowodowały skierowanie działań ku tworzeniu farmaceutyków przeciwko znanym celom związanym z chorobami. Wiąże się to z wieloma problemami, ponieważ nie wszystkie cele biologiczne są podatne na działanie leków. Cele molekularne niepodatne na działanie leków zawierają zwykle białka nieenzymatyczne, których działanie polega na interakcji białko-białko, a nie na wiązaniu ligandów. W rezultacie trudno jest stworzyć inhibitory i przewidzieć wynik zakłócenia relacji pomiędzy strukturą a funkcją. Aby rozwiązać ten problem, potrzebne są biblioteki małych cząsteczek, które charakteryzują się dużym poziomem różnorodności szkieletów. W tym celu naukowcy uczestniczący w finansowanym przez UE projekcie DOS-PEPTIDOMIMETICS (Diversity-oriented synthesis of conformationally constrained peptidomimetics) opracowali nową metodę syntezy w celu stworzenia biblioteki bardzo różnorodnych związków. Ich metoda syntezy zorientowanej na różnorodność (ang. diversity-oriented synthesis, DOS) polega na użyciu a-metylo a-propagilo amino estru jako punktu początkowego do stworzenia biblioteki 40 nowych cząsteczek charakteryzujących się czwartorzędowym centrum stereogenicznym. Te złożone małe cząsteczki były zróżnicowane pod względem struktury i charakteryzowały się zwiększonym znaczeniem biologicznym. Naukowcy przyjęli hipotezę, iż ogólny kształt cząsteczki i jej właściwości są najistotniejszymi czynnikami kontrolującymi jej działanie biologiczne. W związku z tym zastosowali duży stopień różnorodności strukturalnej i złożoności molekularnej, który został zweryfikowany poprzez analizę obliczeniową. Doprowadziło to do stworzenia nowych związków biologicznie czynnych, które można wykorzystać do badań przesiewowych pod kątem terapii przeciwbakteryjnej, przeciwnowotworowej, czy fenotypowej. Następnym krokiem będzie zbadanie metody przewidywania in silico dla wielu celów, dzięki której możliwe będzie zidentyfikowanie potencjalnych uderzeń przeciwko szerokiej gamie znanych celów biologicznych. Ponadto strategię syntezy można rozszerzyć poprzez modyfikacje rusztowań i zwiększenie istniejącej różnorodności molekularnej. Oczekuje się, że metoda DOS-PEPTIDOMIMETICS umożliwi stworzenie związków o lepszych profilach fizykochemicznych, zwiększając szanse na wprowadzenie ich na rynek w postaci leków. Oprócz oczywistego wpływu na opiekę zdrowotną projekt przyczyni się do zwiększenia konkurencyjności Europy w sektorze przemysłu farmaceutycznego.
Słowa kluczowe
Opracowywanie leków, szkielet, DOS-PEPTIDOMIMETICS, synteza zorientowana na różnorodność, a-metylo a-propagilo amino ester
