Neuartiger Syntheseweg für die Arzneimittelforschung
Jahrelang hatten von der Pharmakologie gelenkte Ansätze die Untersuchung von kleinen Molekülen zum Inhalt, die auf spezifische zelluläre Ziele einwirken. Das Aufkommen der Genomiktechnologien hat jedoch die Anstrengungen der Arzneimittelentwicklung in die Richtung des Designs von Pharmazeutika auf bekannte krankheitsbezogene Ziele gelenkt. Daraus ergaben sich zahlreiche Herausforderungen, da nicht alle biologischen Ziele wirkstoffbindungsfähig (druggable) sind. Nicht wirkstoffbindungsfähige Ziele (undruggable Targets) sind im Allgemeinen Nichtenzyme, deren Funktion auf Protein-Protein-Wechselwirkungen und nicht auf Ligandenbindung beruht. Aufgrund dessen ist es schwierig, Inhibitoren zu entwerfen und die Folgen der Unterbrechung der Struktur-Funktions-Beziehung vorherzusagen. Um dieses Vorhaben in Angriff zu nehmen, sind Bibliotheken für kleine Moleküle erforderlich, die ein hohes Niveau an Scaffold-Vielfalt aufweisen. Im Sinne dieses Ziels entwickelten Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts DOS-PEPTIDOMIMETICS (Diversity-oriented synthesis of conformationally constrained peptidomimetics) einen neuartigen Syntheseansatz, der die Bildung einer Bibliothek äußerst verschiedenartiger Verbindungen anstrebte. Bei diesem Ansatz zur diversitätsorientierten Synthese (Diversity-Oriented Synthesis) diente ein a-Methyl-a-Propargylaminoester als Ausgangspunkt der Bildung einer Bibliothek aus 40 neuartigen Molekülen mit einem quaternären Stereozentrum. Diese komplexen kleinen Moleküle waren strukturell vielfältig bei erhöhter biologischer Relevanz. Die Forscher arbeiteten unter der Annahme, dass die Gesamtform eines Moleküls und seiner Eigenschaften die grundlegendsten Faktoren sind, die seine biologischen Wirkungen steuern. Zu diesem Zweck realisierten sie ein hohes Maß an struktureller Vielfalt und molekularer Komplexität, was durch computergestützte Analysen validiert wurde. Auf diese Weise wurden neue biologisch aktive Verbindungen erzeugt, die zum antibakteriellen, krebsbekämpfenden oder phänotypischen Screening genutzt werden könnten. Der nächste Schritt wäre die Untersuchung eines In-Silico-Multi-Target-Vorhersageansatzes, um potenzielle Treffer bei einer breiten Vielfalt bekannter biologischer Ziele zu identifizieren. Auch die Erweiterung der Synthesestrategie würde mehr Scaffoldmodifikationen einbeziehen und die existierende molekulare Vielfalt steigern. Insgesamt erhofft man sich vom DOS-PEPTIDOMIMETICS-Ansatz die Bereitstellung klinischer Kandidaten mit besseren physikochemischen Profilen und gesteigerten Chancen auf eine Vermarktung als Arzneimittel. Abgesehen von den offensichtlichen Konsequenzen in Sachen Gesundheit wird das Projekt die europäische Wettbewerbsfähigkeit in der pharmazeutischen Industrie stärken.
Schlüsselbegriffe
Arzneimittelforschung, Scaffold, Gerüst, Zellträger, DOS-PEPTIDOMIMETICS, diversitätsorientierte Synthese, a-Methyl-a-Propargylaminoester
