Un bouclier contre la maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer est un trouble neurodégénératif progressivement débilitant sans traitement curatif disponible. L'évènement physiopathologique le plus marquant est caractérisé par une accumulation de plaques neurotoxiques du peptide bêta-amyloïde dans le cerveau, ce peptide est libéré par la transformation de la protéine précurseur bêta-amyloïde (APP) au cours d'un processus biologique bien spécifique. Curieusement, l'APP mature est considérablement diminuée dans le cervelet par rapport au cortex entorhinal ou l'hippocampe. Comparée à d'autres parties du cerveau, la préséniline 2 (PS2) est une protéine surexprimée dans le cervelet, ce qui pourrait indiquer son implication dans la réduction des plaques bêta amyloïde dans le cervelet. Les chercheurs du projet BRAINPROTECT (Presenilin 2 - a protector against Alzheimer's disease), financé par l'UE, ont ainsi étudié le rôle protecteur de PS2 contre la maladie d'Alzheimer et éventuellement d'autres troubles neurodégénératifs. Ils sont partis de l'hypothèse que le cervelet contenait des facteurs le protégeant de la maladie d'Alzheimer. Pour identifier les mécanismes responsables de la neurodégénérescence, ils ont comparé la maladie d'Alzheimer à la maladie neurodégénérative de Niemann-Pick de type C (NPC) qui affecte principalement les neurones de Purkinje du cervelet. L'analyse moléculaire et cellulaire des modèles in vitro et in vivo de ces deux pathologies a permis de dévoiler des informations intéressantes quant au rôle de PS2 et de son homologue PS1. Dans le modèle de souris de la maladie de NPC, le taux de C-terminaux de PS2 était significativement augmenté dans le cervelet alors que le taux de PS1 était plus élevé dans le reste du cerveau. Ces observations indiquent que les protéines PS1 et PS2 peuvent avoir différentes fonctions dans différentes régions du cerveau: PS1 étant un régulateur plus rapide et PS2 un régulateur plus lent des mécanismes de protection de la mort cellulaire. L'augmentation du taux de PS2 dans le cervelet humain pourrait ainsi fonctionner comme un facteur de résilience dans le mécanisme de résistance du cervelet à la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Dans l'ensemble, ces travaux montrent que la régulation sélective de PS2 pourrait augmenter la protection du cerveau contre la neurodégénérescence. Un tel résultat pourrait favoriser la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de troubles neurodégénératifs ayant un impact socio-économique évident.
Mots‑clés
Maladie d'Alzheimer, trouble neurodégénératif, cervelet, préséniline 2, BRAINPROTECT, maladie de Niemann-Pick de type C
