Arzneimittel gegen erbliche Photorezeptordegeneration
Netzhautdegeneration bezeichnet eine Gruppe von genetisch und klinisch heterogenen seltenen Krankheiten, die mit dem Verlust von Photorezeptoren, den Lichtsensoren der Netzhaut, einhergehen. Netzhautdegeneration ist immer noch nicht heilbar und führt zu Blindheit oder schwerem Sehkraftverlust. Die Pathophysiologie der Erkrankung umfasst oft eine Akkumulation von cGMP in den Photorezeptoren. Das von der EU finanzierte Projekt DRUGSFORD (Preclinical development of drugs and drug delivery technology for the treatment of inherited photoreceptor degeneration) hat einen Ausgleich der Wirkungen von cGMP und seinen Targets unter Einsatz von cGMP-Analoga vorgeschlagen. Diese Verbindungen ahmen die Struktur von cGMP nach, bewirken jedoch nicht die nachgelagerten pathologischen Signalisierungsereignisse. DRUGSFORD generierte zyklische Nukleotide, die cGMP-Targets einschließlich Proteinkinase-G (PKG) und CNGC (cyclic nucleotide gated channel) auf wirkungsvolle Weise binden und hemmen können. Zur Überwindung der Blut-Retina-Schranke und um die Photorezeptoren der Netzhaut zu erreichen, koppelte das Konsortium diese Verbindungen mit einem Glutathion-PEGylierten liposomalen Wirkstoffabgabesystem. Es erwies sich, dass die Bleiverbindung DF003 im Reagenzglas sowohl PKG als auch CNGC wirkungsvoll inhibiert. Man demonstrierte in mehreren In-vivo-RD-Modellen schützende Eigenschaften. Zudem wurde die Überlebensfähigkeit der Sehzellen maßgeblich erhöht, was von einer ausgeprägten Verbesserung der In-vivo-Retinafunktion begleitet wurde. Überdies ließen In-vitro- und In-vivo-Toxizitätsbewertungen keine wesentlichen nachteiligen Wirkungen von DF003 oder der entsprechenden liposomalen Formulierung erkennen. Insgesamt führte die DRUGSFORD-Studie eine neue Klasse von Verbindungen zur Behandlung von Netzhautdegeneration, die auf erfinderische Weise mit einer wirkungsvollen retinalen Verabreichungsmethode kombiniert wurde. Letzteres gestattete eine ausreichende Wirkstoffkonzentration in den Photorezeptorzellen, und das unabhängig vom Anwendungsweg (systemisch oder direkt im Auge). Es wurden drei Patentanmeldungen eingereicht, und die DF003-Bleiverbindung erhielt außerdem von der Europäischen Arzneimittel-Agentur den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden (Orphan Drug-Status). Um zu gewährleisten, dass diese Forschungsresultate im Endeffekt nach Abschluss des DRUGSFORD-Projekts in eine klinische Behandlung für Netzhautdegeneration umgesetzt werden, gründeten die Konsortialpartner gemeinschaftlich ein neues Unternehmen. Diese Firma – die Mireca Medicines GmbH – widmet sich der Sammlung des erzeugten IP sowie der klinischen Prüfung von DRUGSFORD-Verbindungen und Ansätzen zur Wirkstoffverabreichung.
Schlüsselbegriffe
Photorezeptor, erbliche Netzhautdegeneration, cGMP, DRUGSFORD, PKG, CNG-Kanal
